Circulation 华中科技大学同济医学院附属同济医院陈琛/汪道文教授团队揭示扩张型心肌病新机制
2024-06-09 论道心血管 论道心血管 发表于上海
研究发现并阐明了lncRNA DCRT介导的线粒体代谢功能紊乱在扩张型心肌病中的作用及机制，为扩张型心肌病的发病机制及治疗提供新思路。
扩张型心肌病是导致心力衰竭和心脏移植的重要原因之一，其致病因素包括遗传性和获得性两大类，如基因突变、感染、免疫反应和能量代谢异常等。其中，线粒体功能异常在扩张型心肌病的发病机制中起着至关重要的作用。目前针对扩张型心肌病的治疗手段十分有限，因此深入研究扩张型心肌病的发病机制，探索新的治疗靶点仍迫在眉睫。
2024年6月6日，华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科陈琛/汪道文教授团队在Circulation杂志在线发表题为“LncRNA DCRT protects against dilated cardiomyopathy by preventing NDUFS2 alternative splicing via binding to PTBP1”的研究论文，发现并阐明了lncRNA DCRT介导的线粒体代谢功能紊乱在扩张型心肌病中的作用及机制，为扩张型心肌病的发病机制及治疗提供新思路。
首先，研究者通过对扩张型心肌病患者的心脏组织行转录组学测序，发现lncRNA DCRT在患者心脏组织中的表达水平明显下降。FISH染色发现，lncRNA DCRT主要定位于心肌细胞核内。并且在压力负荷导致心力衰竭的小鼠中，随着心腔的扩大和心脏功能的下降，心脏中的lncRNA DCRT的表达水平不断下降。这些结果提示，lncRNA DCRT可能在扩张型心肌病的发生发展中起到重要作用。
随后，研究者构建了lncRNA DCRT基因敲除小鼠，该小鼠能够自发心腔扩大和心功能降低。进一步，发现lncRNA DCRT的降低导致了小鼠心脏重塑和心肌细胞线粒体形态及功能紊乱。
同时，研究者构建了lncRNA DCRT基因高表达小鼠，发现其可抵抗TAC引起的心功能下降和心脏重塑。
在分子机制上，研究者发现心肌细胞内lncRNA DCRT能够与PTBP1蛋白结合但不影响其表达水平。既往研究表明PTBP1主要通过影响基因转录过程中的可变剪接事件，介导各种生物学进程。因此，研究者进一步开展了RIP-seq和Iso-seq检测，发现lncRNA DCRT表达水平的降低会促进PTBP1对NDUFS2进行外显子跳跃剪接，产生一个新的NDUFS2短转录本(NDUFS2-S)。
进一步地，研究者通过在iPSC-CMs细胞和小鼠心肌细胞内过表达NDUFS2-S，发现NDUFS2-S一方面可以与NDUFS2竞争性结合线粒体中的重要功能蛋白，抑制氧化磷酸化，导致ATP生成减少；另一方面可以直接结合PRDX5并抑制其抗氧化酶功能，增加线粒体ROS的生成。
进一步，研究者发现通过rAAV9介导的lncRNA DCRT过表达，可以阻止PTBP1介导的NDUFS2外显子跳跃剪接，抑制NDUFS2-S生成，从而改善心肌收缩功能，为扩张型心肌病损伤的防治提供了新的靶点。
综上所述，研究者发现DCRT是一种在心肌细胞中富集的lncRNA，定位于细胞核中，并且在扩张型心肌病患者的心脏中表达降低。lncRNA DCRT通过募集PTBP1，阻止NDUFS2发生可变剪接，减少线粒体ROS的产生，维持心肌细胞线粒体稳态，从而保证心肌细胞的收缩功能。同时，应用CoQ10等抗氧化剂可以部分改善lncRNA DCRT减少引起的心肌细胞线粒体失稳态和心功能障碍，为扩张型心肌病的治疗提供了新策略。
近年来，陈琛教授团队对代谢紊乱在心肌病和心力衰竭中的功能及作用机制展开了深入研究，揭示了非编码RNA和代谢产物等通过多种作用方式参与心血管疾病的发生发展(Circulation. 2024;149:1102，Circ Res. 2024;134:425，Sci China Life Sci. 2024 Feb 28. doi: 10.1007/s11427-023-2452-2，Circ Res. 2021;128:1708，Circ Res. 2019;125:1106，Circ Res. 2018;122:712，Cardiovasc Res. 2018;114:747，Circulation. 2016;134:734等)。此项研究是该团队在之前研究的基础上，进一步探索扩张型心肌病的发病机制，并有望进行临床转化，为扩张型心肌病的治疗提供全新的基于代谢调控的治疗策略。
华中科技大学同济医学院附属同济医院杜恒志医师和赵艳茹医师为本文共同第一作者，陈琛教授和汪道文教授为共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金联合基金重点项目等资助(批准号：Nos. U22A20266, 82270363, 81822002, 81630010, 81790624和82000387)。
原文链接：
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067861
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