干货！与女性不孕症相关的自身免疫抗体研究现状

APL是一种针对膜磷脂和磷脂结合蛋白的自身抗体，主要包括抗心磷脂抗体（ACA）和抗β2糖蛋白I抗体（aβ2-GPIAb）。当女性生殖道发生感染、手术等损伤，细胞膜表面磷脂受到刺激时，会诱导机体产生APL。

作为抗磷脂综合征（APS）的标志性抗体，APL通过多种机制参与女性不孕的发生。APL可作用于胎盘血管内皮细胞，抑制血管内皮生长因子（VEGF）产生，阻碍子宫内膜血管生成；抑制血管内皮细胞合成前列环素，使前列环素I2/血栓素A2失衡；作用于血小板，抑制血小板凝血酶原活性，导致胎盘血栓形成；作用于卵巢组织，阻止卵母细胞的成熟和排出；作用于精子，抑制精子活性；还能直接与胚胎结合，使胚胎形态异常。

另外，APL使T细胞和自然杀伤（NK）细胞水平显著降低，而T细胞和NK细胞在蜕膜化、滋养层侵袭和螺旋动脉重构中发挥重要作用；能抑制合体滋养层细胞的生长甚至诱导其死亡，减少HCG的产生；作用于蜕膜细胞，使子宫内膜产生单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1）、白介素-1（IL -1）以及IL-8等，导致滋养层细胞死亡，从而影响子宫内膜和胎盘的血流。

除此之外，APL还能抑制白血病抑制因子（LIF）和同源框基因A10(HOXA10)在子宫内膜的表达。LIF属于IL-6家族，是建立子宫内膜和囊胚所必需的物质，参与胚胎着床期、着床期、胚胎发育和胎盘形成；HOXA10是一种转录因子，参与子宫内膜发育和基质蜕膜化。两者均是评估子宫内膜容受性的重要标志物。

最重要的是，APL通过结合Toll样受体4（TLR4）刺激滋养层细胞分泌IL-1和IL-8；作用于滋养层细胞上的载脂蛋白E受体2(ApoER2) ，限制滋养层细胞的迁移、阻止螺旋动脉侵入，使胎盘供血不足；通过与滋养层细胞结合使C4d补体通路激活，补体触发中性粒细胞募集，使肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高、VEGF降低，导致异常胎盘形成。

一项荟萃分析揭示，在接受IVF/ICSI治疗的女性中，妊娠失败组的血清APL阳性率显著高于健康对照组（P<0.05），APL阳性的女性流产率显著高于APL阴性的女性，但两组活产率、生化妊娠率和临床妊娠率相近。

ACA和aβ2-GPIAb是APL的标志性抗体，有IgM、IgG、IgA三种亚型，均在女性生育方面发挥重要作用。

朱薇等比较了不孕组（n=400）和健康组（n=100）血清中ACA阳性率以及不孕组中不孕类型和流产次数对血清ACA的影响，结果提示不孕组的ACA阳性率显著高于对照组（27.0% vs. 4.0%），继发性不孕患者的ACA 阳性率显著高于原发不孕患者，且阳性率与流产次数正相关（均P<0.05）。

一项回顾性研究揭示，与健康对照组比较，不孕女性组APL阳性率显著升高（P＜0.01），且aβ2-GPI-IgA抗体阳性率最高。一项对3 763名接受IVF/ICSI治疗的不孕患者进行的研究显示，ACA-IgG与活产率（P<0.05）和流产率（P<0.01）显著相关，ACA-IgM与流产率有关（P<0.01）；aβ2-GPI-IgG与植入率和临床妊娠率有关（P<0.05）。

AsAb是最早发现的与女性不孕症相关的自身免疫抗体。生理情况下，精浆中的免疫抑制物和女性生殖道屏障可防止精子与女性生殖道的免疫系统接触。当女性生殖道受到损伤（如宫腔操作、炎症、感染）或精浆中的免疫抑制物缺乏的情况下进行性生活，精子作为抗原可诱发机体产生AsAb。

AsAb有IgA、IgG、IgM、IgE和IgD五种亚型，免疫系统对精子抗原暴露的早期反应主要是产生IgM型抗体，并逐渐减少，然后由B淋巴细胞转化为IgG和IgA型抗体，IgG抗体升高并在血清中长期存在；与正常女性比较，不孕女性血清中的抗体主要是IgG型，生殖道黏膜分泌物中主要是IgA型，当≥50%的活动精子与IgA型抗体结合后，精子活力受限，受精率下降。

AsAb可分别作用于受精前和受精后，从而影响生育力。AsAb使精子细胞受损，造成多个精子凝结成簇，降低精子活性，阻止精子穿过宫颈黏液；影响精子获能，干扰顶体反应，抑制精子从子宫腔向输卵管的迁移；AsAb还可以阻止精子和透明带紧密结合，降低受精率；此外，AsAb还能激活巨噬细胞和NK细胞，使受精卵着床以及胚囊发育受阻，导致不孕的发生。

研究显示，受精过程中起关键作用的精子蛋白17抗体（Sp17Ab）和血清顶体蛋白酶抗体（AcrAb）可以通过抑制顶体反应阻止精卵结合。有研究表明，与对照组比较，不孕女性血清AcrAb、Sp17Ab水平显著升高 (P<0.05)，但AcrAb和Sp17Ab两者之间无显著关联。

朱薇等发现，不孕患者的AsAb阳性率显著高于健康对照组（25.8% vs. 3.0%）；继发性不孕组显著高于原发不孕组；且AsAb阳性水平与既往流产次数正相关。一项病例对照研究发现，炎症性病因不孕组有17.5%患者的血清中有AsAb-IgE抗体，且可溶型IgE（sIgE）的最高值达正常女性最高值的4倍。

ATA是一种甲状腺自身免疫（TAI）的特异性抗体，主要包括抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）。ATA可能通过多种方式影响自身免疫或甲状腺功能，从而导致妊娠失败：ATA能增加卵泡液中异常蛋白的水平，如血管紧张素原、载脂蛋白D、乳运铁蛋白等，进而活化机体的氧化应激系统，引发炎症反应，影响胚胎质量，抑制滋养层细胞的融合；ATA以透明带、人绒毛膜促性腺激素（HCG）受体和其它胎盘抗原为靶点影响胚胎植入；ATA阳性患者血清干扰素-γ（INFγ）水平较高，IL-4、IL-10及转化生长因子分泌减少，使子宫内膜Th1/Th2 细胞比例失调，通过补体介导的细胞毒作用破坏甲状腺功能，影响子宫内膜免疫环境和激素水平。

研究表明，TPO主要表达于子宫内膜的腺体和管腔上皮细胞、胎盘的合胞滋养层细胞及侵袭性滋养层细胞，但在胚胎中未检测到TPO蛋白的表达；子宫内膜和胎盘中TPO-Ab的表达会影响甲状腺激素（TSH）的产生，干扰胚胎发育，与流产和不孕症有关；但TPO-Ab对子宫内膜和胎盘细胞功能的功能影响尚不明确。

Wang等发现，单纯TPO-Ab阳性与多囊卵巢综合征（PCOS）及子宫内膜异位症（EMs）的发生及其导致的不孕相关，特别是28~35岁的PCOS不孕患者，受TPO-Ab的影响更大，但机制仍需探讨。

一项荟萃分析揭示，在IVF中，TAI阳性组血清TAI水平与卵泡液（FF）TAI水平呈正相关，可能对着床后胚胎发育有影响；多变量分析结果提示，TAI阳性患者妊娠率显著下降（P=0.004）；TAI阳性组和TAI阴性组的每个启动周期和每个胚胎移植周期的妊娠率有显著差异（30.8% vs. 61.5%，P=0.026）和（34.8% vs. 66.7%，P =0.029）。

回顾性研究揭示，TAI阳性患者接受ICSI后，早期妊娠血清β-HCG激素水平显著低于对照组（P＜0.001），流产率显著高于对照组（P=0.034）。

Safarian等指出，相对于其他助孕方案，ICSI能显著降低TAI阳性患者的流产风险，因此，ICSI可作为TAI不孕患者的首选治疗。但也有荟萃分析发现，TAI阳性组与健康对照组的临床妊娠率、临床流产率、生化妊娠率、每周期活产率和每次临床妊娠活产率均无显著差异，提示TAI对甲状腺功能正常的女性、亚临床甲状腺功能减退症女性的IVF/ICSI妊娠结局无显著影响，此结果与以往的研究相悖。因此，ATA是否对女性生育力有影响，还需要更加深入的研究。

AEmAb是一种针对子宫内膜腺上皮的特异性自身免疫性抗体，由异位的子宫内膜刺激产生。当经历宫腔操作（如剖宫产、人工流产）和病理损伤（子宫内膜炎）后，可能发生子宫内膜异位，诱导AEmAb产生。AEmAb能与子宫内膜发生免疫反应，进而激活补体系统，破坏子宫内膜的结构和功能，影响胚胎的着床及发育，导致不孕。

AEmAb一方面促进子宫内膜腺体和基底膜细胞进行有丝分裂，基底细胞出现空泡，纤毛和非纤毛细胞的比值相对下降，抑制腺体分泌糖原，使子宫内膜发育不良，影响胚胎的营养的供给；另一方面通过增加子宫内膜中的抗原抗体复合物，抑制排卵、干扰精卵结合及运输，导致妊娠失败。

一项针对接受IVF治疗的不孕患者（n=236）的研究发现，AEmAb阳性患者的流产率显著高于阴性组（P<0.05），但阳性组和阴性组胚胎植入率和临床妊娠率差异无统计学意义（P＞0.05）。

章艳燕等发现，与健康女性相比较，继发不孕患者（n=127）的AEmAb阳性率显著升高(P<0.05)，且与人工流产次数呈正相关(P<0.05)。周燕等研究表明，复发性流产组（n=473）和对照组（n=152）AEmAb检出阳性率分别为15.22% 和1.97%，两组间比较差异有统计学意义(P＜0.05）。李翠等研究发现，原发不孕患者（n=170）和健康女性（n=238）的AEmAb阳性率并无显著差异（P＞0.05），提示AEmAb主要影响患者的流产率。

ANA是一组以自身细胞内RNA、DNA、蛋白质以及可提取的核抗原等为抗原的抗体，常见于自身免疫性疾病患者的血清中。作为一种非器官特异性抗体，ANA也存在于滑膜液、胸腔积液和尿液。ANA有抗DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗非组蛋白抗体、抗核仁抗体和抗着丝粒抗体等几种亚型。其中抗着丝粒抗体能抑制卵母细胞从MI到MII的成熟，同时有数据表明，血清ANA水平与卵泡液ANA水平呈正相关，且ANA水平与IVF/ICSI周期中获得的优质胚胎数量呈负相关。相关证据提示，ANA可以直接影响卵母细胞成熟和胚胎发育，最终导致女性不孕的发生。

Zeng等研究表明，ANA能穿透细胞膜，进入细胞后产生抗体介导的细胞毒性反应，影响染色质重排、减数分裂和有丝分裂，干扰DNA合成；当受精卵在植入前受ANA的影响，将严重影响胚胎的发育和质量，可致着床失败。此外，ANA通过Toll 样受体诱导浆细胞样树突状细胞的活化，促进干扰素-α（INFα）的产生，刺激体液免疫反应进一步促进ANA分泌，从而影响胚胎质量和发育，故ANA与植入率和妊娠率降低密切相关。

Reimand等揭示，不孕组的ANA阳性率显著高于正常女性（P<0.005）。Li等发现，血清ANA水平与卵泡液ANA水平正相关；在IVF/ICSI中，ANA阳性组的卵母细胞成熟度、受精率、卵裂情况以及优质胚胎率均显著低于ANA阴性组（P<0.005），提示ANA可能通过影响卵子质量和胚胎发育降低妊娠率和着床率。因此，对不孕患者进行ANA与抗体谱检查，有利于尽早明确诊断并对症治疗；且卵泡液ANA可能是一种更敏感的免疫性不孕的标志物。不孕女性在进行IVF/ICSI之前，卵泡液中ANA可能做为一种治疗靶点。

AoAb是一种针对卵巢颗粒细胞、黄体细胞、卵母细胞以及间质细胞靶抗原的免疫性抗体。感染和手术会损伤卵巢组织，导致大量淋巴细胞和单核细胞在卵巢组织聚集，引发免疫反应，导致机体产生AoAb。

AoAb可以作为判定卵巢损伤程度的重要指标，与女性不孕密切相关：AoAb可通过破坏透明带抑制排卵并阻止精卵结合，还可通过作用于卵巢颗粒细胞、卵泡膜细胞及黄体细胞，造成机体雌孕激素分泌不足，使下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO）轴功能紊乱，影响卵泡的发育，使卵泡提前闭锁，导致卵巢功能减退甚至衰竭。

岳艳等发现，健康对照组与不孕组患者的AoAb阳性率差异显著（3.0% vs. 25.8%，P<0.05）。抗透明带抗体（ZPAb）属于AoAb，张冬梅等发现，不孕组的ZPAb阳性率显著高于健康对照组（P<0.05），继发性不孕者ZPAb阳性率显著高于原发性不孕者（P<0.05）。

HCG是一种功能类似于卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的激素，一般由胎盘合体滋养层细胞产生，能刺激黄体产生孕酮，促进胚胎着床和维持黄体功能。绒毛膜组织作为抗原可以刺激母亲产生抗HCG抗体（AHCGAb），AHCGAb作用于HCG的活性部位，能降低HCG维持妊娠的功能，从而导致自身免疫性不孕症或习惯性流产。有研究发现，不孕组血清AHCGAb阳性率显著高于对照组（P<0.05），提示AHCGAb可通过紊乱激素水平和功能导致不孕。

血小板抗原可通过妊娠、自身免疫以及输血等刺激机体产生血小板抗体。当孕妇血清中存在抗血小板抗体时，会影响胚胎着床。Zou等通过病例对照研究发现，不孕组与健康组的抗血小板抗体阳性率差异显著（9.51% vs. 2.30%，P<0.05）；继发性不孕患者抗血小板抗体阳性率显著高于原发性不孕患者（P<0.05）；且血清抗血小板抗体阳性率随不孕患者年龄的增长逐渐增加。

文章来源：

贺娟娟，王丽艳，申梦丹，等.与女性不孕症相关的自身免疫抗体研究现状[J].生殖医学杂志，2023,32(7):1116-1121.