病例分享 | 托法替布治疗难治性系统性红斑狼疮合并肺间质病变一例

中年女性，确诊系统性红斑狼疮5年余，期间病情反复，累及呼吸系统、血液系统等多个系统，予多种免疫抑制剂治疗效果不佳，加用生物制剂后，肺间质病变纤维化仍有进展，经综合考虑，予患者制定甲氨蝶呤、艾拉莫德联合托法替布免疫抑制治疗方案控制病情，患者病情得到了明显的改善。

01 病史资料

吴某，中年女性，45岁

主诉：反复发热、皮疹伴关节肿痛5年，咳嗽4年余。

现病史：

患者自2018年起出现多关节肿痛、皮疹、发热，2019-02就诊于外院，实验室检查提示“ 血抗核抗体核型阳性，核颗粒型1:3200，抗SSA(++)，抗Sm(++)，抗nRNP(+++)，抗Ro52(++)；补体下降C3 0.386(g/L)↓，C4 0.0367(g/L)↓；炎症指标升高（ESR:83mm/H↑，CRP 37.0mg/L↑）”。诊断“系统性红斑狼疮”。予“泼尼松(5mg  bid)+羟氯喹(200mg bid)”调节免疫治疗后症状好转，但病情反复。

2019-03患者再次出现关节肿痛、咳嗽伴高热，至外院就诊，考虑“肺部感染”，抗感染疗效欠佳。转我院住院，结合相关实验室及影像学检查，考虑“系统性红斑狼疮轻度活动合并肺部感染”，予“抗感染，羟氯喹(200mg  bid)+醋酸泼尼松(20mg  qm)”治疗，症状缓解后出院，但病情仍有反复。

2019-05患者因发热伴咳嗽频率增加，伴白痰，难咳出，予抗感染治疗无缓解，至我院呼吸内科住院，查血常规示：WBC 20.10(10⁹/L)↑，中性粒细胞百分数 93.90(%)↑，ESR：32(mm/H)↑；补体C3 0.60(g/L)↓，补体C4 0.06(g/L)↓;胸部CT示:1.拟双肺间质纤维化改变;2.双下肺感染;3.冠状动脉少许硬化，我科会诊考虑“红斑狼疮，结缔组织病肺间质纤维化合并感染”，予“抗感染，羟氯喹(200mg  bid)+泼尼松(15mg qm)联合环磷酰胺”控制病情，患者症状好转出院。

此后患者多次因关节肿痛、咳嗽伴发热就诊及住院，考虑环磷酰胺无效，后尝试更换多种免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、来氟米特、艾拉莫德等多种药物治疗，患者关节肿痛症状好转，但咳嗽逐渐加重，皮疹迁延不愈，并反复发热，肺纤维化病变进展。

2022-06患者因复查胸部CT提示肺间质纤维化病变无改善，咳嗽加重并出现左上肢皮疹，偶有活动后胸闷、气促，收住入我科进一步诊治。入院后住院查血常规示:WBC 11.28(10⁹/L)↑，中性粒细胞百分数 86.5(%)↑，Hb109(g/L)↓；自身免疫病组合:抗核抗体140.53(IU/ml)↑，补体C3  0.78(g/L)↓,补体C4 0.13(g/L)↓;胸部CT示:1.拟双肺间质肺炎伴纤维化，较前略有进展；双侧胸膜轻度增厚；2.冠状动脉前降支少许钙化；3.心包少许积液。

既往史：曾有肺结核病史，抗结核治疗1年后停药。

02 辅助检查

实验室检查

补体C3、C4

IgG

血沉 ESR

超敏C反应蛋白 hs-CRP

血红蛋白 Hb

白细胞

影像学检查

2019 - 2022 肺部 CT 变化

03 诊疗经过

诊断：系统性红斑狼疮  结缔组织病肺间质纤维化 血液系统损害

治疗经过

结合病史、实验室及影像学检查结果综合考虑，诊断“系统性红斑狼疮 结缔组织病肺间质纤维化”。

建议患者使用吡非尼酮抗纤维化，因经济原因拒绝，考虑肺间质病变较前进展，调整治疗方案为泼尼松（12.5mg qm）+ 羟氯喹(200mg bid) +甲氨蝶呤（10mg qw）+艾拉莫德(25mg qd)联合生物制剂泰它西普治疗，曾一度好转，但出现耐药，数月后再次反复出现咳嗽、皮疹、发热、hs-CRP、ESR水平再次升高。

2023-05因咳嗽、皮疹症状加重，复查胸部CT肺间质纤维化病变较前进展，将治疗方案调整为泼尼松（12.5mg qm）+ 羟氯喹(200mg qd) +甲氨蝶呤10mg qw）+艾拉莫德(25mg qd)+托法替布（5mg bid），2023-10门诊随访时患复诉皮疹、咳嗽减轻、无再发热，查血hs-CRP、ESR水平降至正常范围，Hb也升至正常值，肺间质病变未进一步进展，目前门诊规律随访中。

04 诊疗体会

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，可累及多个系统损害。间质性肺病（ILD）是一种以炎症和/或纤维化为特征的多种慢性肺部疾病，可导致肺泡壁增厚，导致气体交换障碍。SLE不同于其他结缔组织病(CTD)，ILD表现明显的SLE病例并不常见，其亚临床疾病发病率报道差异较大。SLE-ILD作为一种严重的并发症，其疾病特点为蜂窝状斑片异质纤维化和活跃的成纤维细胞灶。患者最初可能会出现呼吸困难和干咳，随着病情进展，呼吸困难会变得越来越严重，最终可能需要进行肺移植。

目前在临床上，SLE-ILD的治疗循证依据有限，通常是借鉴其他证据较多的结缔组织病相关的间质性肺病(CTD-ILD)的治疗方案。疾病进展及其严重程度是决定治疗方案时要考虑的两个主要因素，糖皮质激素和免疫抑制剂是治疗SLE-ILD的常用药物。

托法替布是首个JAK通路抑制剂，能降低炎性因子表达，延缓疾病发展，通过中断JAK/STAT信号通路来抑制多种细胞因子是一种有吸引力的选择；艾拉莫德(IGU)作为免疫调节剂类抗风湿药物，不仅作用于T淋巴细胞，也作用于B淋巴细胞，调节免疫平衡，可以下调循环中前炎症因子及部分炎症因子的水平，从而减轻全身炎症，改善患者整体状态。这两种药物的不同作用机制可以在多个通路上发挥作用，增加治疗效果。亦有体内和体外研究结果也表明，托法替布可以减缓CTD-ILD的进展。

基于上述药物的作用机制，williamhill asia 为患者制定了多靶点联合治疗方案：MTX+糖皮质激素+氯喹基础上，给予托法替布联合IGU治疗SLE-ILD，使多种慢作用药甚至泰它西普耐药的这位患者病情得以改善，肺间质病变无继续进展。目前针对治疗SLE-ILD的药物还不能完全满足临床需求，仍需寻找新的药物和疗法。托法替布具有巨大的治疗潜力，可以作为一个治疗选择，但仍需要更多的病例及临床研究证明托法替布在SLE-ILD方面的临床疗效。

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