Cell子刊：上海交通大学房静远/陈豪燕/陈萦晅合作研究发现共生梭菌是结直肠肿瘤发生的细菌驱动因素！

鉴定结直肠肿瘤发生的潜在细菌参与者已成为激烈研究的焦点。

2024年8月5日，上海交通大学房静远、陈豪燕、陈萦晅共同通讯在Cell Host & Microbe在线发表题为“BCAA-producing Clostridium symbiosum promotes colorectal tumorigenesis through the modulation of host cholesterol metabolism”的研究论文，该研究发现，共生梭菌(Clostridium symbiosum, C. symbiosum)在结直肠癌(CRC)患者的肿瘤组织中选择性富集，并与内镜下息肉切除术后较高的结直肠腺瘤复发率相关。

在多种小鼠模型中观察了共生菌的致瘤作用。单细胞转录组分析和功能分析表明，C. symbiosum促进结肠癌干细胞的增殖并增强癌症的干性。在机制上，C. symbiosum通过产生支链氨基酸(BCAAs)来增强细胞胆固醇合成，BCAAs依次激活Sonic hedgehog信号传导。低BCAA摄入或他汀类药物阻断胆固醇合成可在体内和体外部分阻断C.共生菌诱导的细胞增殖。总之，该研究揭示了C. symbiosum作为结直肠肿瘤发生的细菌驱动因素，从而确定了CRC预测、预防和治疗的潜在靶点。

随着微生物组测序技术的出现，越来越多的与结直肠癌相关的病原体被发现。为了揭示CRC肿瘤发生中的潜在候选细菌，最近进行了一项多中心研究表明，一种很少报道的细菌，共生梭状芽胞杆菌(C. symbiosum)，在健康受试者、结直肠腺瘤(CRA)患者、早期CRC和晚期CRC患者的粪便样本中逐步富集。值得注意的是，C. symbiosum对早期结直肠癌的预测效果更好，与粪便免疫化学试验(FIT)、癌胚抗原(CEA)试验以及粪便F. nucleatum的检测等常规方法相比，其敏感性显著提高。在一些基于宏基因组学的研究和相关的META分析中观察到高C. symbiosum水平与CRC之间的关联，表明其在CRC中可能具有促恶性作用。

C. symbiosum，一种革兰氏阳性专性厌氧菌属于梭菌门，厚壁菌门，已被报道为机会致病菌引起菌血症的几个病例报告。目前的研究表明，C. symbiosum可能与冠状动脉疾病和便秘型肠易激综合征(IBS)的发展有关。然而，对于富集的C. symbiosum是否以及如何影响CRC的发生和发展，或者它是否仅仅伴随CRC的发生，知之甚少。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe）

根据最近的研究，在结直肠癌的情况下，肠道微生物组和宿主之间的串扰依赖于异细胞代谢微生物衍生代谢物的异常积累提供了过量的能量和细胞构建块，从而导致宿主代谢重编程，促进恶性肿瘤的发生和发展。然而，尚不清楚C. symbiosum是如何与宿主沟通促进结直肠癌的肿瘤进展的。

在该研究中，作者评估了C. symbiosum丰度在诊断为结直肠癌和复发性CRA(结直肠癌前病变)患者中的临床意义。在多种小鼠模型中，包括无菌模型、Apc^Min/+小鼠和致癌物诱导的CRC模型，描述了C. symbiosum在结直肠肿瘤发生中的进一步功能作用。机制上，多组学研究揭示了C. symbiosum通过细菌来源的支链氨基酸重编程结直肠胆固醇代谢和调节干细胞稳态的潜在代谢贡献。C. symbiosum通过产生BCAAs，触发胆固醇代谢和下游hedgehog信号传导，是CRC肿瘤发生和进展的潜在驱动因素。该研究强调了C. symbiosum的促肿瘤作用，揭示了一种潜在的基于代谢的宿主-微生物相互作用，从而提供了治疗结直肠癌的方法。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(24)00271-3#%20