PNAS：研究者揭示机体不同的疼痛机制

近日，来自利兹大学的研究者发现了由神经细胞信号传导引起的疼痛机制，这项研究解释了为什么很多止痛药目前对机体失去作用，以及为未来新的止痛药开发提供了线索。Nikita Gamper教授领导的研究小组调查了持续性痛（如牙痛）和增加的神经敏感性痛（由伤和疾病引起，如痛觉过敏）之间的区别。相关研究成果刊登在了5月14日的国际杂志PNAS上，研究者发现，这两种疼痛都来源于同一种神经，但是确实通过不同机制来产生的。

前期别的研究小组研究了两种促使局部炎症物质缓激肽和P物质产生的疼痛效应，这两种物质都可以结合在神经细胞的特殊受体上，并且产生信号给中枢神经系统，因为受体来自于同一个家族，它们总是能够预测它们所要刺激的相同的信号通路。然而研究小组发现，每种受体可以产生不同的信号分子，和缓激肽相关的受体可以促使痛觉过敏和持续性痛；和P物质相关的受体可以促使痛觉过敏。

Gamper表示，痛觉产生于一些列的电信号，这些电信号由神经细胞发出至中枢神经系统，并且最终传输到大脑；尽管williamhill asia 进行了很多研究，但是williamhill asia 对于疼痛信号的产生仍不清楚。这项研究揭示了时时的疼痛感觉和多种情况不同情况类似，其涉及的分子机制或许是不同的。目前的止痛药是非特异性的，只是使得中枢神经系统的信号分子受体迟钝，一些强的镇痛药可以引起不必要的负面效应，比如说定向障碍、嗜睡或者恶心。因此，目前新的止痛药需要比较迫切，由于靶向镇痛药的缺少使得很多制药公司目前都致力于研究此领域。

“让williamhill asia 比较激动的是，williamhill asia 的研究中P物质实际上可以抑制疼痛效应神经细胞的活性，”研究这个Gamper这样说。因此，这就为将来止痛药的研发和未来的疼痛药物研发路线提供了一些参考性的意见。

doi:10.1073/pnas.1201544109
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Reactive oxygen species are second messengers of neurokinin signaling in peripheral sensory neurons

John E. Linleya,1, Lezanne Ooia,b,1, Louisa Pettingera, Hannah Kirtona, John P. Boylec, Chris Peersc, and Nikita Gampera,2

Substance P (SP) is a prominent neuromodulator, which is produced and released by peripheral damage-sensing (nociceptive) neurons; these neurons also express SP receptors. However, the mechanisms of peripheral SP signaling are poorly understood. We report a signaling pathway of SP in nociceptive neurons: Acting predominantly through NK1 receptors and Gi/o proteins, SP stimulates increased release of reactive oxygen species from the mitochondrial electron transport chain. Reactive oxygen species, functioning as second messengers, induce oxidative modification and augment M-type potassium channels, thereby suppressing excitability. This signaling cascade requires activation of phospholipase C but is largely uncoupled from the inositol 1,4,5-trisphosphate sensitive Ca2+ stores. In rats SP causes sensitization of TRPV1 and produces thermal hyperalgesia. However, the lack of coupling between SP signaling and inositol 1,4,5-trisphosphate sensitive Ca2+ stores, together with the augmenting effect on M channels, renders the SP pathway ineffective to excite nociceptors acutely and produce spontaneous pain. Our study describes a mechanism for neurokinin signaling in sensory neurons and provides evidence that spontaneous pain and hyperalgesia can have distinct underlying mechanisms within a single nociceptive neuron.