新英格兰医学杂志：套细胞淋巴瘤综述（全文翻译）

日前《新英格兰医学杂志》发表一篇重磅综述“Mantle-cell lymphoma”，作者是哈佛医学院Dan Longo教授和内布拉斯加医学中心James Armitage教授（ASCO前主席），文中详细阐述了套细胞淋巴瘤的流行病学、病理学、病理生理学、疾病表现和治疗等内容。

套细胞淋巴瘤（Mantle-cell lymphoma，MCL）是一种小淋巴细胞淋巴瘤，呈弥漫性生长模式，其早期名称是中间淋巴细胞性淋巴瘤（intermediate lymphocytic lymphoma）和中心细胞性淋巴瘤（centrocytic lymphoma）。套细胞淋巴瘤的名称来源于外套膜区（expanded mantle zones）淋巴瘤。除典型的形态学表现外，MCL还具有特征性免疫表型（即CD5+、CD10-、Bcl-2+、Bcl-6-、CD20+）、t(11；14)(q13；q32)染色体易位和细胞周期蛋白D1的表达。1990年发现t(11；14)与中间淋巴细胞性淋巴瘤和中心细胞性淋巴瘤有关。1991年Raffeld和Jaffe首次提出套细胞淋巴瘤一词。

基于彼时的组织学分类标准，套细胞淋巴瘤曾经有多种名称，常与小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma）相混淆或命名为弥漫性小裂细胞淋巴瘤（diffuse small-cleaved-cell lymphoma），套细胞淋巴瘤还曾被称为淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma）、弥漫大b细胞淋巴瘤（diffuse large-Bcell lymphoma）或滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma）。

套细胞淋巴瘤患者治疗的初步生存研究显示，环磷酰胺、长春新碱和泼尼松(CVP)以及环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(CHOP)标准化疗的预后较差，中位生存期约为3年，罕见长期无病生存，但随着利妥昔单抗和该疾病特定方案的不断开发，患者生存期得以显著改善。

流行病学特征和风险因素

套细胞淋巴瘤约占所有淋巴瘤的5～7%，在北美和欧洲其发生频率与非皮肤外周T细胞淋巴瘤相似。患者的中位年龄介于60～70岁，与弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的中位年龄相似。然而套细胞淋巴瘤的性别不平衡极其惊人，约70%为男性。

当前对发生套细胞淋巴瘤的风险因素的了解不及其他类型的非霍奇金淋巴瘤，其他淋巴瘤的中比较重要的风险因素，如家族风险、免疫抑制、其他免疫疾病、化学和职业暴露以及感染因素等，尚无扎实证据确认是套细胞淋巴瘤的易感因素，但家族史可能有关。

病理学特征

套细胞淋巴瘤的诊断在血液病理学家中是可重复的。在一项仅使用形态学特征和免疫分型进行诊断的研究中，可重复性为87%，与弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外边缘带淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤的诊断可重复性相同。

肿瘤细胞为小至中等大小的淋巴细胞，胞质少，染色质成团，核仁不明显，核裂隙明显。套细胞淋巴瘤的生长模式包括弥漫性、结节性（与滤泡性淋巴瘤相比结节更模糊且不太离散）、套区淋巴瘤伴套区扩张和原位套细胞瘤（具有特征性t(11；14)易位的典型细胞，散在分布于其他外观正常淋巴结的外套膜区）（图1）。

套细胞淋巴瘤的细胞学亚型包括典型套细胞淋巴瘤、母细胞样（blastoid）亚型（细胞大，染色质分散，有丝分裂率高）和多形性（pleomorphic）亚型（细胞大小不一，虽然很多较大，但细胞质苍白，细胞核椭圆形不规则，核仁明显）（图1）。母细胞样和多形性变体的自然史通常更具侵袭性。

病理生理学和遗传学特征

恶性细胞通常是具有克隆性重排免疫球蛋白基因的生发中心前(pregerminal-centre) B细胞，大部分未发生突变。部分肿瘤有重链基因突变，提示生发中心后起源。重链基因的使用认为是偏态的而非随机，从而提出了一个问题，即淋巴瘤发生的初始事件是否是抗原驱动。λ轻链比κ轻链重排更常见。肿瘤细胞表面表达IgM和IgD以及CD5，与慢性淋巴细胞白血病具有共同的特征。CD10和Bcl-6为阴性，通常不表达CD23。

几乎所有肿瘤细胞均过表达细胞周期蛋白D1（一种驱动细胞从G1期进入S期的细胞周期调节蛋白）、SOX11（一种在B细胞中通常不表达的转录因子，影响参与细胞存活的几个基因的表达）和Bcl-2（一种抗凋亡蛋白）。这些变化倾向于促进细胞存活和增殖，但细胞转化和获得增殖自主性的精确机制尚不清楚。表达Ki-67（细胞中具有多种功能的增殖活跃细胞的标志物）的肿瘤细胞比例在不同患者中有差异，并与侵袭性生物学特征相关（见下文）。

常见的t(11；14)(q13；q32)易位将细胞周期蛋白D1置于免疫球蛋白重链基因的转录控制下，免疫球蛋白重链基因在成熟外周B细胞中始终具有活性。不同病例还报告了很多其他基因改变，其中最重要的是抑制增殖的基因丢失，如TP53、CDKN2A（编码p16，正常情况下可抑制细胞周期蛋白D1）和ATM。促进增殖的基因中还有gain，如MYC和NOTCH，促进增殖的一系列畸变可影响疾病的自然史和对治疗的反应（见下文）。

罕见的套细胞淋巴瘤病例中也存在细胞周期蛋白D1不表达。由于罕见的染色体易位，这些肿瘤通常表达细胞周期蛋白D2、D3或E，此外一般也表达SOX 11。细胞周期蛋白D1阴性的套细胞淋巴瘤的自然史似乎与D1阳性的肿瘤没有差异。

临床表现和临床综合征

大多数套细胞淋巴瘤患者表现为非局限性、可触及的淋巴结肿大，伴或不伴全身症状。约10%的患者存在局部淋巴结或结外疾病，超过80%的患者在诊断时为III期或IV期，且常累及骨髓。约30%的患者有发热、出汗或体重减轻，但疲劳更高。大多数患者的ECOG体能状态评分为0或1。约25%的患者可见巨大淋巴结肿大（包块最大直径≥10 cm），不到一半的患者乳酸脱氢酶水平升高。中枢神经系统受累初次就诊时少见，但生存期极短。

套细胞淋巴瘤的其他特征性表现之一为循环淋巴瘤细胞，可与慢性淋巴细胞白血病混淆。这种可能的混淆应通过流式细胞术解决。慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤均为CD5+，但套细胞淋巴瘤为CD20-bright，通常为CD23-、CD200-，慢性淋巴细胞白血病为CD20-dim、CD23+、CD200+。免疫组化染色，套细胞淋巴瘤为淋巴增强子结合因子1(LEF1)阴性，而慢性淋巴性白血病为LEF1阳性；此外套细胞淋巴瘤FISH示t(11；14)而非del(11q)、12三体、del(13q)、del(17p)，它们是慢性淋巴细胞白血病的特征。

罕见的惰性套细胞淋巴瘤的患者通常表现脾肿大、骨髓受累和循环淋巴瘤细胞，但无淋巴结肿大和全身症状（所谓的非淋巴结套细胞淋巴瘤）。这些套细胞淋巴瘤罕见，通常有免疫球蛋白重链可变突变，不表达SOX 11。通常具有惰性临床病程的特征，多数不需要立即治疗，但随着TP53突变获得或缺失，也可进展为需要治疗的有症状疾病或转为侵袭性淋巴瘤。

套细胞淋巴瘤的另一个罕见表现是胃肠道淋巴瘤性息肉病（lymphomatous polyposis of the gastrointestinal tract）。息肉可累及胃肠道的任何部位，从胃到结肠，但最常见于回肠远端和结肠。患者可表现多种胃肠道症状，也可在内镜检查时偶然发现息肉。结肠镜或上消化道内镜检查发现广泛息肉，诊断需根据切除息肉的检查。当然即使没有淋巴瘤性息肉病，套细胞淋巴瘤也经常累及胃肠道，因此盲法活检的样本也可能为阳性。

分期和预后指标

套细胞淋巴瘤采用Ann Arbor或Lugano分期。结合PET扫描后，至少80%的患者在诊断时为III期或IV期；常规骨髓活检和胃肠道盲法活检也会增加Ⅳ期患者的比例。在计划的治疗结束时，再分期应包括初始分期时的阳性检查和骨髓活检（如果最初未进行）。

国际预后指数(IPI)可预测套细胞淋巴瘤的结局，而套细胞淋巴瘤国际预后指数(MIPI)和简化的MIPI是专门为套细胞淋巴瘤开发的，他们预测结局并将预后分为较好（better）、中等（intermediate）或较差（worse）（表1）。这些指标有时用于做出治疗决策，也可用于对临床试验中的患者进行分层。当然随着套细胞淋巴瘤治疗的改善，现有的预后系统很可能会发生演变。

极高危套细胞淋巴瘤的其他标志物包括母细胞样和多形性细胞学模式、Ki-67指数>30%和TP53突变或缺失，均与较差的治疗结局相关，通常认为是强化治疗的适应症。Ki-67指数结合MIPI则成为生物学（biologic）MIPI（由Hoster等提出，称为MIPIB）。

此外循环肿瘤DNA定量测量及其清除率，以及治疗后可测量残留病变的研究，也可能有助于识别预后特别好或差的患者。

初始治疗

部分套细胞淋巴瘤患者不需要立即治疗，可以安全观察（图2)。如上所述，出现脾肿大、骨髓受累和循环淋巴瘤细胞但无淋巴结肿大的患者通常无症状，通常不需要立即治疗；此外有淋巴结表现但疾病体积较小且无症状的患者也可以安全地观察。部分报告中有观察而未接受初始治疗的套细胞淋巴瘤患者（即“观察等待”），与接受初始治疗的患者相比，这些患者更年轻，且疾病晚期、全身症状、乳酸脱氢酶水平升高、非典型形态学特征、高Ki-67指数或高IPI评分的比例也更低。初始观察的患者总生存期更好，给药时也可能对治疗有反应。

套细胞淋巴瘤患者通常分为两组进行初始治疗。一组包括比较年轻和健康的患者，适合接受巩固性自体骨髓移植。另一组患者不适合大剂量化疗和自体移植，而是采用标准化疗方案治疗，伴或不伴利妥昔单抗维持治疗。

在进行自体骨髓移植前用于诱导缓解的化疗方案的类型和强度差异很大。美国国家综合癌症网络数据库一项回顾性报告显示，与化疗后自体移植相比，单独使用R-CHOP的PFS率更低。但R-CHOP后自体移植和更强化的初始方案（如R-hyper-CVAD)后移植之间的结局没有差异。西南肿瘤协作组报告，BR治疗的初始缓解程度与R-hyper-CVAD相同，且BR治疗的患者中更多患者能够采集细胞进行移植，两组患者中接受移植的2年PFS率相当，均超过80%。据报道，接受R-hyperCVAD治疗，与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替治疗，但未接受移植的年轻患者5年PFS率为57%，15年时达到明显平台期（30%）。

北欧MCL2研究采用剂量强化的CHOP（2周/周期而非3周/周期）和大剂量阿糖胞苷交替治疗作为患者自体移植前的准备，结果5年PFS率超过60%，5年后未报告复发；然而高MIPI评分和高Ki-67表达（表明高危）患者的10年OS率为23%，而低或中等评分的患者为70%。来自欧洲套细胞淋巴瘤网络的一份报告证实，与R-CHOP方案相比，当初始化疗方案含有阿糖胞苷时，化疗后自体骨髓移植的结局更好。此外获得可测量残留病灶的临床意义也在探索中。

对于不适合大剂量化疗和自体骨髓移植的套细胞淋巴瘤患者，探索良好的初始化疗方案一直是临床研究的重点。据报告，R-CHOP优于利妥昔单抗、氟达拉滨和环磷酰胺联合治疗。长期随访（中位7.6年）证实了R-CHOP的优效性；随后随机接受利妥昔单抗或干扰素维持治疗则显示了利妥昔单抗的优效性。R-CHOP中用硼替佐米替代长春新碱后优于R-CHOP：CR率（53%和42%）、CR持续时间（42个月和18个月）和中位OS（90个月和55个月）。两项研究显示，与R-CHOP相比，BR的缓解率更高，PFS也更长。但在BR基础上加用硼替佐米无获益。一项纳入≥65岁患者的大型随机研究评估了BR联合或不联合伊布替尼，缓解患者接受利妥昔单抗作为维持治疗，结果含伊布替尼的治疗方案显著延长了PFS（中位81个月vs. 53个月；疾病进展风险比0.75）和至下次治疗时间，但未延长OS。

一线治疗未接受自体移植的套细胞淋巴瘤患者经常接受利妥昔单抗或另一种抗CD20药物作为巩固治疗或维持治疗。2项研究评价了R-CHOP或R-hyper-CVAD后使用钇90标记的替伊莫单抗，表明治疗可以完成，但很难与其他方案比较结局。欧洲套细胞淋巴瘤老年研究将利妥昔单抗与干扰素α作为维持治疗进行了比较，利妥昔单抗维持治疗的中位PFS（5.4年vs.干扰素1.9年）和OS（9.8年vs. 7.1年）均更长。

最近的研究探索了使用“无化疗”（chemotherapy-free）方案作为套细胞淋巴瘤的初始治疗，但考虑到公众对化疗的想法集中在副作用上，这种新词是针对公共关系的。事实上，这个词含糊不清且不准确。“无化疗”方案中的药物是化学物质和生物制剂，但它们靶向的是细胞中不同于DNA和有丝分裂纺锤体的部分。所有这些药物均有毒性作用，但其活性剂量通常低于毒性剂量。在一项研究中，38例患者接受来那度胺加利妥昔单抗作为初始治疗，可评估患者中的缓解率为92%，CR率为64%，2年PFS率为85%，2年OS率为97%。

一项研究在50例患者中评估了伊布替尼和利妥昔单抗联合治疗，并排除Ki-67指数极高或套细胞淋巴瘤母细胞样亚型的患者。共有71%的患者CR，3年PFS率和OS率分别为87%和94%。另一项西班牙研究在50例患者中评估了伊布替尼联合利妥昔单抗，CR率为80%，72%的患者外周血和骨髓中检测不到可测量的残留病灶，42个月时的PFS率为81%。一项美国研究在28例患者中评价了维奈托克（venetoclax）联合来那度胺和利妥昔单抗，结果CR率为89%，71%的患者无可测量的残留病灶。

然而作者认为，必须承认的是，其中许多新药初步研究纳入的患者数量有限且高度选择。

挽救治疗

对于多数套细胞淋巴瘤患者，初始治疗方案无法治愈，仍需要挽救治疗（图3)。在计划二线或后续治疗时，要考虑到这些患者的风险因素差异很大。例如无症状复发的患者在一段时间内密切观察而非立即治疗可能效果良好。治疗决策中需要考虑的其他因素包括组织学亚型（母细胞样亚型可能需要立即治疗）以及Ki-67表达和TP53状态（Ki-67高表达和TP53异常均与快速进展和不良预后相关）。当然，患者的年龄、体能状态和合并症也可指导治疗决策；此外既往治疗的类型和疗效以及初始缓解的持久性，也可能影响治疗选择。

在计划套细胞淋巴瘤患者的挽救治疗时，考虑放疗非常重要。套细胞淋巴瘤是所有非霍奇金淋巴瘤中对放疗最敏感的一种，任何治疗部位的缓解率（即使是低剂量放疗）均高于进一步化疗的预期缓解率。90%以上的患者可获得症状缓解，经放疗部位的有效率为85～100%，CR率为60～70%。部分患者的症状部位放疗是最有可能缓解症状的姑息治疗方法。罕见的局部复发患者应始终考虑放疗，然而对于大多数患者来说，套细胞淋巴瘤是一种全身疾病，长期控制仍需要全身治疗。

传统化疗方案（联合/不联合利妥昔单抗）曾是标准方案。对于既往未接受过苯达莫司汀治疗的患者，当给予含苯达莫司汀的治疗方案时，ORR和CR率均≥50%，且结局优于含氟达拉滨方案。利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和铂类联合治疗是一种高活性治疗方案，一项研究评价了该方案，然后年龄<66岁的患者行自体干细胞移植，利妥昔单抗维持治疗或观察；中位随访50个月，利妥昔单抗组4年无事件生存率为79%，而观察组为61%。

苯达莫司汀+利妥昔单抗与苯达莫司汀+利妥昔单抗+阿糖胞苷的比较，显示含阿糖胞苷方案具有优效性，CR率为91%，2年PFS率为87%；但半数患者发生3-4级毒性作用，尤其是血小板减少。

多种新型靶向治疗在复发性或难治性套细胞淋巴瘤患者中有效。包括BTK抑制剂（不可逆抑制剂：伊布替尼、泽布替尼和阿可替尼acalabrutinib；可逆抑制剂：吡妥布替尼）、来那度胺、硼替佐米、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂替西罗莫司和依维莫司、PI3K抑制剂idelalisib和umbralisib和Bcl-2抑制剂维奈托克（venetoclax）。这些药物通常与利妥昔单抗或另一种抗cd20抗体联合给药。其缓解率相当高，当药物联合使用时，CR常可达到50%。一项研究在24例患者中研究了伊布替尼和维奈托克联合方案，其中大多数患者为复发性或难治性疾病，一半患者有TP53异常，大多数有高危预后评分；结果CR率为71%，67%的患者无可测量的残留病灶。另一项研究在21例复发性或难治性疾病患者中评价了伊布替尼联合维奈托克，CR率为62%。最近一项来自欧洲的研究在58例患者中使用伊布替尼和硼替佐米作为诱导治疗，然后使用伊布替尼进行维持治疗；维持治疗期间缓解率增加至87%，中位缓解持续时间为22个月。最近的另一项研究在73例患者中使用了来那度胺加利妥昔单抗，随后进行维持治疗，中位缓解持续时间为31个月。在一项研究的10年随访中，来那度胺联合利妥昔单抗，然后来那度胺维持治疗的10年PFS率和OS率分别为25%和36%。

自体和异基因造血干细胞移植均已用于复发性或难治性套细胞淋巴瘤患者。自体移植治疗相关死亡率较低，但复发率非常高（5年时为80-90%）。尽管异基因移植治疗相关死亡率和发病率较高，但在30%至50%的治疗患者中可带来非常长的缓解和可能的治愈；但不幸的是，考虑到大多数套细胞淋巴瘤患者的高龄，只有部分患者适合异基因移植。

新型免疫疗法对许多癌症产生了重大影响，包括部分淋巴瘤，然而PD-1或PD-1配体抑制剂在套细胞淋巴瘤中的活性极低。据报告，双特异性T细胞衔接系统glofitamab（其特征是两个Fab臂结合B细胞上的CD20，以及一个Fab臂结合T细胞上的CD3）的ORR达81%，完全代谢缓解率为67%（即PET扫描变为阴性），但该疗法同时存在细胞因子释放综合征和神经毒性作用。抗体-药物偶联物loncastuximab tesirine（具有烷化剂有效负荷的CD19特异性）在19例患者中显示出活性，7例达到缓解，包括5例CR。

在一项纳入68例患者的研究中，CD19 CAR T细胞KTE-X19（brexucabtagene autoleucel，的缓解率为93%，CR率为67%，12个月时，估计PFS率为61%。观察到细胞因子释放综合征和神经毒性作用但均不具有致死性；但有2例患者死于感染。这种方案可能取代异基因移植作为挽救治疗，并可能成为极高危患者前期治疗的一部分，但前提在于既往治疗未引起重度淋巴细胞减少（会导致难以采集T细胞），长期随访显示其缓解持久。

预后和治愈的可能性

随着利妥昔单抗和其他新的治疗方法的加入，套细胞淋巴瘤患者的生存率有所改善。图4显示了在内布拉斯加州淋巴瘤研究组中，引入利妥昔单抗前后套细胞淋巴瘤连续患者的总生存期。然而除了部分接受异基因骨髓移植的患者，套细胞淋巴瘤是否可治愈仍尚不确定。在大剂量含阿糖胞苷方案然后自体移植的研究中，中位随访6.5年，部分患者随访10年，中位无事件生存期为7.4年，但治疗后长达9年仍有患者复发。

另一项分析纳入1029例<65岁的患者，中位随访6.3年（最长17年），结果显示接受自体移植的患者的PFS和OS显著优于未接受自体移植的患者，但两条曲线均无明显平台期。尽管部分套细胞淋巴瘤患者在初次完全缓解后从未复发，但这毕竟是少数，也许检测可测量的残留病灶可以识别这些患者。

未来方向

许多早期研究显示了多种药物令人印象深刻的抗肿瘤活性，既创造了一个机会也带来了一个问题。机会是基于作用机制可以构建合理的药物组合，而问题则在于组合的可能性非常广泛。对于套细胞淋巴瘤，基本上还未探索具有不同作用机制的药物联合给药的能力。

此外，许多最有希望的药物都是属于不同的制药公司，考虑到疗效不足和新的毒性作用的风险，这些商业性公司不愿意合作，已经干扰了治疗领域的创新。

参考文献：

James O Armitage, Dan L Longo.Mantle-Cell Lymphoma.N Engl J Med . 2022 Jun 30;386(26):2495-2506. doi: 10.1056/NEJMra2202672.