Nature：让研究人员目瞪口呆的“突破性”肥胖药物！

经过几十年的工作，研究人员终于看到了成功的迹象：新一代的抗肥胖药物可以大幅减轻体重，而不会像以前那样出现严重的副作用。美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所肥胖研究办公室联合主任Yanovski说。持续的掌声在房间里回荡，“就像你在百老汇演出一样”。

肥胖人数增加了两倍

自1975年以来，全球肥胖人数增加了两倍;根据世界卫生组织（WHO）的数据，2016年，约有40%的成年人被认为超重，13%的人肥胖。体重增加通常会增加患 2 型糖尿病、心脏病和某些癌症等健康状况的风险。世界卫生组织建议更健康的饮食和身体活动来减少肥胖，但当生活方式的改变还不够时，药物可能会有所帮助。这些新药模仿被称为肠促胰岛素的激素，可以降低血糖并抑制食欲。有些已经被批准用于治疗2型糖尿病，并且他们开始获得诱导减肥的批准。

通过调整生物学来融化体重的能力证实了肥胖是一种疾病的观点。过去，科学家和公众经常认为肥胖者只是缺乏减肥的意志力。但越来越多的证据表明，大多数人的身体都有自然的大小，很难改变。“身体将捍卫自己的体重，”印第安纳大学布卢明顿分校的化学家理查德·迪马奇说。然而，一些研究人员担心这些药物会加剧一些社会对瘦身的痴迷。体型并不总是健康的良好预测指标。研究问题比比皆是，包括谁会对治疗有反应，以及人们是否必须终生服用这些药物——这是一个巨大的障碍，因为它们的价格也很高，注射费用通常每月超过1000美元。

不断改良的分子

1994年，纽约市洛克菲勒大学的分子遗传学家弗里德曼发现，有缺陷的基因编码瘦素是一种由脂肪组织产生的激素，会引起饱腹感。给缺乏瘦素的小鼠补充瘦素可以减少饥饿感和体重。随之而来的是关于肥胖基础的研究爆炸式增长，以及对药物治疗的研究。但这些早期药物只导致适度的体重减轻和严重的副作用，尤其是对心脏。

在2000年代，美国食品和药物管理局（FDA）开始批准模仿GLP-1的药物作为2型糖尿病治疗。但科学家注意到，临床试验的参与者体重也减轻了，因为GLP-1对大脑中控制食欲的受体和肠道中减缓消化的受体的影响。随着时间的推移，公司开始试验这些糖尿病药物来减肥。到2010年代中期，一种这样的药物利拉鲁肽能够平均减轻约8%的体重，比服用安慰剂的人多5个百分点。

但在 2021 年初，科学家们对一项 III 期临床试验感到惊叹，研究的是一种相同类型的新药：索马鲁肽。该分子是利拉鲁肽的改良版本，作用于相同的途径，但在体内保持完整和活跃的时间更长。

减重能持续一两年

从历史上看，通过药理学方法不可能安全地将体重减轻10%以上，亥姆霍兹慕尼黑糖尿病和肥胖研究所的生物学家兼主任Timo Müller还认为新的治疗方法改善了心血管健康 。一种更有效的药物替西帕肽不仅靶向GLP-1受体;它还模仿另一种参与胰岛素分泌的激素，称为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。

这种治疗方法于 2022 年批准用于 2 型糖尿病，在最高剂量下，体重平均下降了 21%，而安慰剂则下降了3%。尽管存在不确定性，但替西帕肽治疗后的体重减轻水平接近通常只能通过减肥手术才能达到的水平。这个结果在六个月后将体重减轻30%或更多，并且体重减轻将持续一两年。

尽管替西帕肽的结果很有希望，但它让研究人员感到困惑。很明显GLP-1如何帮助刺激减肥，但GIP的作用令人惊讶。事实上，科学家们长期以来一直认为GIP实际上会刺激肥胖：GIP受体功能失调的小鼠对肥胖有抵抗力。因此，为了诱导体重减轻，研究人员认为应该关闭受体，但替西帕肽的作用恰恰相反。

是否需要终生使用？

研究人员现在面临的一个大问题是，人们是否需要终生使用这些药物来维持体重。一部分临床试验参与者停止使用索马鲁肽并停止研究的生活方式干预，一年后体重减轻了约三分之二。另一个未知数是，谁会对这些药物产生反应，谁不会。这些药物似乎对2型糖尿病患者的减肥效果不如没有糖尿病的人有效。脂肪肝和器官周围有脂肪等疾病也可能影响人们对不同药物的反应。

一些研究人员还担心，这些药物也可能无意中加强超重与健康之间有争议的联系。一项研究发现，近30%被认为肥胖的人代谢是健康的，另一项研究表明，其他健康问题往往比体重更能预测某人的死亡风险。证明在判断健康状况时需要考虑体重以外的因素。

无论前期成本如何，一些科学家强调，解决肥胖问题可以让医疗保健系统通过减少与疾病相关的一系列疾病来节省大量资金。尽管研究人员仍在研究肥胖的复杂原因，包括遗传、环境和行为，许多人支持生物学发挥重要作用的观点。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/d41586-022-04505-7