AAN 2014:Eteplirsen治疗杜氏肌营养不良安全有效
2014-05-13 佚名 爱唯医学网
在某些杜氏肌营养不良症(DMD)患者中,Eteplirsen可以在超过2年的时间内安全地维持其对行走速度的有益作用,并且是首个能在这一时间段内稳定膈肌功能的药物。 Jerry R. Mendell博士 共同研究者兼研究资助者Edward M. Kaye博士深入报告了安全性和药代动力学数据:在这项小规模研究中,eteplirsen未引起明显的治疗相关不良事件。迄今尚无患者停止或
在某些杜氏肌营养不良症(DMD)患者中,Eteplirsen可以在超过2年的时间内安全地维持其对行走速度的有益作用,并且是首个能在这一时间段内稳定膈肌功能的药物。
共同研究者兼研究资助者Edward M. Kaye博士深入报告了安全性和药代动力学数据:在这项小规模研究中,eteplirsen未引起明显的治疗相关不良事件。迄今尚无患者停止或中断治疗,也没有观察到毒性的实验室证据。
在最初的24周双盲、随机、安慰剂对照研究中,4例患者接受每周30 mg/kg的 eteplirsen治疗,4例患者接受50 mg/kg 的eteplirsen治疗,4例患者使用安慰剂。在开放标签的延长期研究开始时,安慰剂组有2例患者转至每周30 mg/kg组,2例患者转至每周50 mg/kg组。
所有患者均在基线时接受肌肉活检,高剂量组和安慰剂组分别有2例患者在第12周时再次接受活检,30 mg/kg组4例患者和安慰剂组2例患者在第24周时再次接受活检。“这种试验设计使williamhill asia 得以对较短期高剂量治疗和较长期低剂量治疗进行比较。”参加开放标签延长期研究的所有患者均在1年(48周)时接受了活检。
结果显示,第48周时,安慰剂转30 mg/kg组患者的肌萎缩蛋白阳性肌纤维的平均百分比为34%,安慰剂转50 mg/kg组为43%,50 mg/kg组为42%,30 mg/kg组为52%。
活性药物治疗组与安慰剂组的6分钟步行试验行走距离从第12周开始出现明显差异,活性药物治疗组患者的行走距离在第24周时保持稳定,而从第24周时才开始接受治疗的安慰剂组患者的行走距离逐渐下降直至第36周。
第120周时,之前持续接受eteplirsen治疗的患者的6分钟步行试验平均行走距离与基线时相比减少了14米,而从安慰剂组转至eteplirsen组的患者的平均行走距离与基线时相比减少了79米。相比之下,对DMD自然史的研究显示,1年时患者的行走距离下降幅度介于30~115米,2年时介于97~125米。
Mendell博士指出,在eteplirsen治疗过程中,膈肌功能“非常稳定”,与未接受治疗的患者的自然史形成了明显反差。在全部12例患者中,最大呼气压保持稳定,基线时平均为预测值的90%,第120周时平均为预测值的95%。
最大吸气压同样如此:基线时为预测值的79%,第120周时为预测值的80%。相比之下,自然史研究显示未接受治疗的DMD患者的肺功能随时间而显著下降:9岁时最大吸气压为预测值90%的患者,以3.9%/年的速度下降;9岁时最大吸气压为预测值45%的患者,以3.6%/年的速度下降。
Eteplirsen是一种用于治疗肌萎缩蛋白外显子51缺失(产生无功能的肌萎缩蛋白)患者的药物。该药是一种电荷中性磷酰二胺吗啉代寡核苷酸(PMO),用于占13%的携带该突变的DMD患者,通过与肌萎缩蛋白pre-mRNA外显子51结合而引导肌萎缩蛋白基因的选择性剪接。缩短但仍有功能的肌萎缩蛋白(比如在贝克肌营养不良症中观察到的蛋白)的转录和翻译由此得以恢复。
Eteplirsen的中性电荷有助于避免该药与血清蛋白结合,而与血清蛋白结合是基于硫代磷酸反义寡核苷酸的药物的问题之一。硫代磷酸反义药物还与免疫激活、肝毒性、血小板减少、凝血功能障碍、肾毒性和蛋白尿有关。而据Kaye博士报告称,eteplirsen主要经肾脏排泄,半衰期约为3小时,没有证据表明该药存在这些问题。在453份尿蛋白检测中仅有13份呈阳性,并且均滴度很低、为一过性、自发消失。
Kaye博士指出:“上述数据之所以重要,是因为尽管早在30年前就已发现了PMOs,但实际上一直很少有人类数据,以往的研究主要是在动物和实验室中进行的,而且直到最近才开始对人类使用该药。”
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