Eur Heart J：朱伟东/任丹妮/彭军/陈立典教授团队发现抑制DKK1-LRP5/6轴可以预防糖尿病心肌病

代谢综合征通常是指同时存在高血糖、高血压和肥胖，目前已成为全球最常见和最严重的疾病之一，其最常见结果是致死性心血管并发症，其中糖尿病和高血压被认为是主要的危险因素。既往研究表明，Wnt共受体LDL受体相关蛋白5和6 (LRP5/6)可以直接与几种G蛋白偶联受体(GPCRs)结合，血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)是调节高血压最重要的GPCR。然而，LRP5/6及其结合蛋白Dickkopf-1 (DKK1)与AT1R激活之间可能的机制及其在糖尿病心肌病中的作用仍不清楚。

2023年12月28日，福建中医药大学朱伟东/任丹妮/彭军/陈立典教授团队在European Heart Journal发表了题为“Inhibition of a novel Dickkopf-1-LDL receptor-related proteins 5 and 6 axis prevents diabetic cardiomyopathy in mice”的研究论文，首次揭示了升高的循环DKK1诱导膜LRP5/6内吞，从而导致GPCRs失调的分子机制，阐明了DKK1-LRP5/6-GPCR信号通路诱导糖尿病心脏损伤的作用，证实了应用抗DKK1中和抗体或MDC阻止DKK1诱导的LRP5/6内吞是预防糖尿病心脏损伤的新策略。

首先，作者在Gene Cards数据集中分析发现DKK1可能参与糖尿病的发生。随后分析受试者血清样本，发现高血糖和高血清DKK1水平与高血压之间可能存在联系，且血清DKK1水平升高与人类高血压呈正相关。为了建立DKK1与糖尿病高血压之间的因果关系，作者构建了高脂/高果糖饮食(HFFD)喂养诱导的2型糖尿病小鼠和链脲佐菌素(STZ)注射诱导的1型糖尿病小鼠模型，结果表明高血糖水平可诱导血清DKK1上调，而血清DKK1具有敏感的上调血压的能力。应用抗DKK1中和抗体-BHQ880治疗可以阻止糖尿病小鼠的血压升高。

为了明确DKK1诱导血压上调的潜在机制，作者探究糖尿病患者中与DKK1相互作用最密切的蛋白LRP5/6。DKK1通过结合LRP5/6和Kremen1/2来抑制Wnt/β-catenin信号通路，从而引起LRP5/6内吞。进一步研究发现，DKK1通过诱导LRP5/6内吞和直接激活AT1R来影响血管收缩并上调血压，该作用可被阻止DKK1诱导LRP5/6内吞的小分子MDC和BHQ880所抑制。

最后，为了进一步探讨相关分子的治疗作用，作者观察了中和血液DKK1药物的长期慢性作用，发现在任何阶段中和DKK1都有利于预防HFFD诱导的心脏损伤。

综上所述，该研究首次揭示血清DKK1升高与血压上调呈正相关，并阐明DKK1-LRP5/6-AT1R信号轴调节糖尿病高血压的分子机制。在正常条件下，LRP5/6结合并微调GPCR以维持正常的GPCR信号转导和器官稳态。在2型糖尿病等疾病条件下，增加的循环DKK1诱导膜LRP5/6的内吞作用，从而导致GPCR的失调。例如，AT1R激活的失调导致高血压，而其他与LRP5/6相互作用的GPCR的失调导致器官损伤。这些作用可以通过抗DKK1中和抗体或阻止DKK1诱导LRP5/6内吞作用的MDC来预防。总之，本研究阐述了糖尿病高血压造成心脏损伤的核心机制，并找到预防糖尿病心脏损伤的新策略。

福建中医药大学朱伟东教授、任丹妮教授、彭军教授、陈立典教授为本文的共同通讯作者；马恩博士、沃达教授、陈进晓博士、闫宏伟博士、周晓慧副教授为本文的共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad842