论文解读｜Bin Zhang/Baogui Zhang教授团队揭示IL-13/IL-13RA2促进结直肠癌干细胞肿瘤形成的新机制

结直肠癌（CRC）是全球癌症死亡的第三大原因。尽管在手术和新药研发上取得了显著进步，但患者预后仍然不理想。因此，深入理解CRC的分子机制，并基于这些机制开发新的治疗策略，成为了当务之急。

山东济宁医学院附属医院的Bin Zhang/Baogui Zhang教授团队在本刊发表了题为“IL-13/IL-13RA2 signaling promotes colorectal cancer stem cell tumorigenesis by inducing ubiquitinated degradation of p53”的研究论文。这项研究揭示了IL-13/IL-13RA2信号通路如何通过诱导p53的泛素化降解，促进结直肠癌干细胞（CRC-CSCs）的肿瘤发生，为CRC治疗提供了新的潜在靶点。主要发现:

1. IL-13/IL-13RA2在CRC-CSCs中的关键作用

研究团队发现， CRC组织中IL-13RA2的表达显著上调，同时CRC患者血清中IL-13水平也显著升高。进一步研究揭示，重组IL-13刺激能显著增强CRC-CSCs的球体形成能力，表明IL-13对肿瘤干细胞自我更新能力的促进作用（图1）。

图1. AKI中CD36表达升高（原文中Figure 1）。

研究团队发现， CRC组织中IL-13RA2的表达显著上调，同时CRC患者血清中IL-13水平也显著升高。进一步研究揭示，重组IL-13刺激能显著增强CRC-CSCs的球体形成能力，表明IL-13对肿瘤干细胞自我更新能力的促进作用（图1）。

此外，IL-13还促进了CRC细胞的增殖和迁移能力，并在小鼠模型中显著提高了肿瘤生成率。这些效应在敲降IL-13RA2后显著减弱，表明IL-13/IL-13RA2信号通路是维持CRC-CSCs肿瘤形成能力的关键因素（图2）。

图2. IL-13/IL-13RA2信号转导促进结肠癌干细胞的肿瘤形成（原文中Figure 4）。

2. IL-13/IL-13RA2信号通过p53泛素化调控肿瘤发生

该研究进一步揭示了IL-13/IL-13RA2信号通路通过调控p53蛋白的稳定性来影响CRC-CSCs的功能。该信号转导能显著增强E3泛素蛋白连接酶UBE3C与p53蛋白的相互作用，导致p53蛋白发生K48连接的泛素化（图3），进而促进p53蛋白的泛素降解。这一过程削弱了p53蛋白对肿瘤的抑制功能，从而增强了CRC-CSCs的肿瘤形成能力和自我更新能力。

图3. IL-13通过调控p53的K48连接泛素化促进CRC-CSCs的干性和自噬（原文中Figure 6）。

2. 潜在的临床应用

基于上述发现，研究提出了一个通过靶向IL-13/IL-13RA2来抑制CRC-CSCs肿瘤形成的新策略。这种方法有望阻断肿瘤干细胞的自我更新和肿瘤形成路径，进而阻断CRC的进一步发展和转移。此外，鉴于IL-13/IL-13RA2在结直肠癌中的显著作用，其抑制剂有望为结直肠癌治疗的有效药物，特别是在传统治疗方法无效的病例中（图4）。

图4. 研究示意图 （原文中Figure 8）。

总之，这项研究不仅加深了williamhill asia 对结直肠癌干细胞在肿瘤发生中作用的理解，更为CRC的治疗开辟了新的治疗靶点和潜在策略，为未来的治疗方向提供了新的可能性和思路。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223000521

引用这篇文章：

He B, Liang J, Qin Q, et al. IL-13/IL-13RA2 signaling promotes colorectal cancer stem cell tumorigenesis by inducing ubiquitinated degradation of p53. Genes Dis. 2024;11(1):495-508.