​黄维院士团队最新AM：半导体可电荷逆转纳米抗氧化剂的免疫调节工程可改善癌症放射免疫诊疗

放射治疗（RT）是癌症的重要临床治疗方式。然而，非选择性、对正常组织的毒性和放疗抗性严重限制了RT的应用。在本研究中，福建师范大学黄维教授、杨震教授和南方医科大学喻志强教授等人开发了一种多功能的X射线诊疗纳米抗氧化剂（XTN），以防止正常组织的氧化损伤，并诱导系统而强大的抗癌免疫。XTN具有NIR-II光声成像特性，可通过精确识别肿瘤边缘，从而提高RT的准确性。此外，XTN是一种纳米抗氧化剂，可提高正常细胞辐照后的细胞活力。最重要的是，XTN清除TME中的ROS，以保持释放的高迁移率组蛋白B1对树突状细胞的刺激活性，并恢复T细胞的免疫功能。同时，XTN在酸性TME中实现电荷逆转，特异性释放免疫调节剂（去甲基斑蝥素，DMC），抑制蛋白磷酸酶-2A活性并减少调节性T细胞分化。在双侧4T1肿瘤模型中，XTN介导的放射免疫疗法显著增强全身抗肿瘤免疫反应，并诱导对肿瘤生长的持久免疫记忆。相关工作以“Immunoregulatory Engineering of Semiconducting Charge-reversal Nanoantioxidant for Ameliorating Cancer Radioimmunotheranostics”为题发表在Advanced Materials。

【文章要点】

如图1所示，作者提出了一种通用的X射线治疗纳米抗氧化剂（XTN），以调节TME中免疫反应细胞和免疫抑制细胞之间的平衡，同时保护正常细胞免受氧化损伤。为了清楚地区分肿瘤边缘，作者首先设计了一种半导体聚合物（SP），用于高分辨率的体内NIR-II窗口光声（PA）成像。SP是通过喹喔啉基衍生物与2,5-双（三甲基锡基）噻吩之间的Stille缩聚合成的。同时，作者以2,2'-偶氮二（2-甲基丙腈）为引发剂，使用可逆加成-断裂链转移聚合（RAFT聚合）合成了pH敏感的DMC基聚合物（PSDP）和抗氧化剂2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基（TEMPO）基聚合物（TP）。DMC是一种强效蛋白磷酸酶（PP2A）抑制剂，通过酸不稳定的β-羧酰胺键作为侧链与PSDP偶联，在生理pH下稳定，但在酸性TME pH下水解释放DMC。同时，TEMPO，一种可回收的清除ROS的氮氧化物自由基，也被修饰到TP上作为其侧链。最终，两亲性聚合物PSDP和TP与SP可自组装形成X射线治疗纳米药物（XTNs）。

图1 XTN

XTN可清除正常细胞中的有害ROS，提高RT后的细胞活力。此外，使用XTN清除TME中的ROS，可以保持释放的高迁移率族蛋白B1对树突状细胞的刺激活性，恢复T细胞的免疫功能。此外，XTN通过在酸性TME中释放免疫调节剂（去甲基斑蝥素，DMC）可实现电荷逆转。同时，特异性释放的DMC抑制PP2A活性，PP2A活性下调叉头盒蛋白P3（FOXP3）的表达，并通过过度激活mTORC1信号减少幼稚CD4 T淋巴细胞的Tregs形成。在双侧4T1肿瘤模型中，XTN与RT的联合治疗可导致约100%的小鼠存活率。此外，这种策略诱导了免疫介导的远端效应和对肿瘤生长的免疫记忆（图2）。

图2 抗肿瘤放射免疫治疗示意图

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202402929