【Leukemia】放疗可改善年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤患者预后

放疗用于侵袭性淋巴瘤

德国Fabian Frontzek等开展了一项研究以评估18-60岁高危侵袭性B细胞淋巴瘤患者一线治疗中，使用大剂量化疗+利妥昔单抗+自体造血干细胞移植（ASCT）（R-MegaCHOEP方案）与常规化疗+利妥昔单抗（R-CHOEP-14方案）的疗效和安全性。既往报道了10年随访结果，两组EFS率、PFS率和OS率相似，证实大剂量化疗+ASCT并不能使预后得到改善。

R-MegaCHOEP研究中放疗 (RT) 的详细信息未报道过，但这一问题很重要，因为 RT 作为高危 DLBCL 患者一线治疗一部分的作用一直受到质疑。此外，尚未发表年轻高危晚期 DLBCL 患者中前瞻性、随机研究的 RT 数据，而早期、低危或老年患者或汇总回顾性分析均有报道。

因此学者基于R-MegaCHOEP研究，描述了 RT 对年轻高危 B 细胞淋巴瘤患者长期结局的影响，还描述了包括第二肿瘤在内的毒性。近日发表于《Leukemia》，也是首次分析 RT 在临床试验中治疗年轻、高危侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者的作用。

研究结果

R-MegaCHOEP研究中有261例患者存在RT信息。免疫化疗结束后3-6周，初始大包块（定义为淋巴瘤肿块或团块直径≥7.5cm）和/或结外受累的患者如果达到完全缓解 (CR)、未证实的完全缓解 (CRu) 或部分缓解 (PR)，则接受巩固RT。

患者特征

表1和图1显示患者的主要特征和RT相关的患者流程。所有患者的中位随访时间为9.3年。

放疗

261例患者中120例(46%)接受了放疗，其中52例在免疫化疗结束时达到CR或Cru（R-CHOEP组和Mega-CHOEP组各26例）， 50例在达到≤PR（R-CHOEP组和Mega-CHOEP组分别为32例和18例）(18例未知缓解状态)。接受放疗的患者主要为男性(66%)，大多数LDH升高(97%)，约2/3的患者ECOG评分为0~1分(65%)(表1)。与非RT组相比，放疗组I/II期患者更多(1%  vs 7%)；接受RT的早期患者均有大包块。

RT最常见区域为纵隔 (50)、腹主动脉旁 (27) 和肠系膜 (15) 区域，其次为左髂淋巴结 (12) 和骨骼 (12)。中位 RT 剂量为36Gy，单次剂量为1.8Gy。

结外受累最常见于胸膜 (29)、心包 (26)、脾脏 (24)、肺 (23) 和骨骼（膈肌以下13例和膈肌以上5例，两者均有4例）。RT组120例患者中有103例在诊断时存在大包块，而非RT组141例患者中有54例在诊断时存在大包块（表1）。RT 组包块病变最大宽度7.5-20.0 cm（中位11.0cm），主要位于纵隔 (44)、腹主动脉旁 (17) 和肠系膜 (13) 区域。分别有21例和5例患者存在第二和第三个大包块。第二个大包块的主要位置是腹主动脉旁区域 (7)，第三个大包块没有主要模式（5个不同区域）。在103例接受RT的大包块患者中，101例 (98%) 按照方案接受治疗（2例因其他原因）。RT 组和非 RT 组中所有大包块患者的特征见表1。

结局

意向治疗（ITT）人群

ITT患者的10年EFS为54%， 10年PFS为60%， 10年OS为69%。RT组与未RT组EFS (64% vs 46%，p=0.001)和PFS (67% vs 54%，p=0.025) 差异有统计学意义，而OS无明显变化(73% vs 66%，P=0.132;图2A-C)。

结外和大包块病变患者

仅考虑结外病变时，RT组10年EFS为62%，未RT组为51% (p=0.017)，但在PFS和OS无显著差异(PFS: p=0.068；OS: p=0.305)。而大包块患者中所有生存终点均有显著差异：10年EFS (64% vs 35%，p<0.001), 10年期PFS (68% vs 47%，p=0.003)和最重要的10年OS (72% vs 59%，P=0.011;图2D-F)，均为放疗组更优。

鉴于大包块患者中接受过RT和未接受过RT的患者在IPI方面存在不平衡(见表1)，因此进行了进一步分组分析。对于接受RT的大包块患者，aaIPI为2 (68% vs 未达到;p<0.001) 的患者10年EFS显著改善，但aaIPI为3的患者没有差异(p=0.296)(图3A, B)；当分别分析aaIPI为2和3的患者时，PFS和OS观察到类似的结果。为了排除提前终止化疗的混杂因素，对按计划完成免疫化疗的大包块肿瘤患者进行分析，证实RT仍可显著改善EFS(10年EFS: 66% vs 37%，P=0.017;图3 c)。但对于全身治疗后达到CR/CRu的大包块患者，使用RT与否的EFS没有差异(p=0.693)。

此外，计划进行RT的患者中有40例未接受RT，排除这40例患者后结果与前文一致：ITT人群中(EFS: p<0.001; PFS: P=0.003;OS: P=0.043)和大包块亚组(EFS: p<0.001；PFS：p<0.001；OS: p<0.001)。

毒性

放疗引起的毒性多为轻中度，3级24例，4级8例(表2)。大多数毒性，尤其是3级或4级毒性为血液学毒性(分别为19/24和8/8)，其中白细胞减少最常见(分别为14和6例)。典型的RT相关急性不良反应（如皮肤毒性和吞咽困难）仅限于1级和2级(分别有28例和3例或23例和6例)。既往报道的免疫化疗和放疗的不良反应包括3~4级黏膜炎，发生率分别为8.3% (R-CHOEP)和64.8% (R-MegaCHOEP)。大剂量治疗组所有患者均发生4级白细胞减少和3~4级血小板减少，而R-CHOEP组有58.5%的患者发生白细胞减少和33.8%的患者发生3~4级血小板减少。

第二肿瘤

中位随访51个月，22例患者中共报告23个第二肿瘤，其中RT组12例患者中共报告13个第二肿瘤(白血病/骨髓增生异常综合征5例，黑色素瘤、子宫内膜癌、霍奇金淋巴瘤、口腔癌、头皮表皮样癌、甲状腺癌、鼻部基底细胞癌、原发灶不明癌各1例)。RT组和未RT组的第二肿瘤发生率分别为10.1%和7.1%，差异无统计学意义(p=0.504)。此外2例第二肿瘤发生于放疗区域，分别为霍奇金淋巴瘤和甲状腺癌。

总结

巩固放疗 (RT) 对侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者的作用尚未完全阐明。R-MegaCHOEP研究纳入≤60岁高危患者，评估大剂量化疗联合利妥昔单抗序贯自体干细胞移植相对于常规免疫化疗 (R-CHOEP)的疗效和安全性；研究方案还包括对大包块（最大直径≥7.5 cm）或结外病变患者进行RT。本次共分析261例，其中120例接受RT。最常接受辐照的区域为纵隔 (n=50) 和腹主动脉旁 (n=27)。中位 RT 剂量为36Gray，单次剂量为1.8Gray。急性毒性多为轻度至中度，RT期间仅报告24例和8例3、4级毒性。大包块患者中接受 RT 的10年EFS、PFS和 OS 显著优于未RT患者 (EFS：64% vs. 35%；p<0.001；PFS 68% vs. 47%；p=0.003；OS：72% vs. 59%；p=0.011)。使用 RT 后第二肿瘤无明显增加。

免疫化疗后对大包块病变进行巩固性放疗，可改善年轻、高危侵袭性B细胞淋巴瘤患者的生存。对于这类患者，应强烈考虑在最先进的全身性治疗后给予大包块放疗。

参考文献

Oertel  M,et al.Radiotherapy in younger patients with advanced aggressive B-cell lymphoma—long-term results from the phase 3 R-MegaCHOEP trial.Leukemia . 2024 Mar 27. doi: 10.1038/s41375-024-02231-9.