Adv Sci：湖南师范大学刘中华/丁小凤等合作揭示了毒素抗癌肽的作用机制，展现出抗白血病功效
2024-07-09 iNature iNature 发表于上海
本研究发现，可以自组装成纳米球结构的Lycosin-I具有包括脂质结合的多模式作用机制，用于选择性和有效治疗白血病。
抗癌肽（ACP）在癌症治疗中具有广阔的应用前景，但其作用机制尚需进一步阐明以提高其在癌症治疗中的应用。Lycosin-I是一种从新疆穴居狼蛛（Lycosa singorensis）毒液中分离的线性两亲性肽，具有显著的抗癌潜力。
2024年7月4日，湖南师范大学刘中华、丁小凤、南方医科大学易彦及湖南大学罗武共同通讯在Advanced Science发表题为“A Lipid-Sensitive Spider Peptide Toxin Exhibits Selective Anti-Leukemia Efficacy through Multimodal Mechanisms”的研究论文，本研究发现，可以自组装成纳米球结构的Lycosin-I具有包括脂质结合的多模式作用机制，用于选择性和有效治疗白血病。
从机制上讲，Lycosin-I选择性地与K562细胞膜结合，这可能是由于它与带负电荷的磷脂酰丝氨酸的优先相互作用，并迅速触发膜裂解，尤其是在高浓度下。此外，Lycosin-I在低浓度下通过抑制PI3K-AKT-mTOR信号通路和激活细胞自噬，诱导K562细胞凋亡、细胞周期阻滞于G1期和铁死亡。此外，腹膜内注射Lycosin-I可抑制裸鼠异种移植模型中K562细胞的肿瘤生长，且不会引起副作用。综上所述，Lycosin-I的多模式效应可以为ACPs的机制提供新的见解，而Lycosin-I具有高效力和特异性的特点，可以成为抗白血病药物开发的有希望的线索。
白血病包括一组异质性疾病，其特征是血液祖细胞的恶性克隆增殖。根据美国癌症协会（ACS）的数据，2021年估计报告了61,090例新的白血病病例。近年来，白血病治疗取得了重大进展，包括联合化疗、干细胞移植和靶向治疗等方面的进展。化疗作为最常用的疗法，在白血病治疗的发展中起着至关重要的作用。长春新碱、柔红霉素和泼尼松等化疗药物目前被用作主要的临床治疗方案。然而，它们的疗效受到耐药性和高毒性的限制。因此，迫切需要探索更有效、毒性更小的白血病治疗方法。
抗癌肽（ACPs）代表了一种针对肿瘤细胞的新治疗方法。与抗体和小分子相比，ACP具有高选择性和快速诱导细胞死亡而不产生耐药性等优点，使其成为治疗的首选。动物毒液是生物活性化学物质的复杂混合物，尤其是富含二硫化物的蛋白质和多肽，具有高效、特异性和稳定性高的特点，使其成为有前途的治疗候选药物。特别是动物毒液，富含蛋白质和肽等成分，具有显著的抗癌潜力，为癌症治疗提供了新的机会。
Lycosin-I 通过脂质敏感构象转变对白血病细胞表现出有效和选择性的细胞毒性活性（图源自Advanced Science ）
毒液肽（VP）是毒液中丰富的成分，对癌细胞表现出高特异性和选择性，影响细胞增殖、侵袭、迁移和血管生成，以及调节免疫反应。虽然膜裂解已被证明受肽的物理化学参数调节，被认为是ACP诱导癌细胞死亡的主要机制，进一步的研究揭示了ACP的多种作用机制。例如，Naja naja毒液衍生的心脏毒素III通过线粒体功能障碍的活性氧（ROS）非依赖性途径诱导人类白血病细胞系K562凋亡。这涉及BAX和核酸内切酶G蛋白的上调，而抗凋亡Bcl-XL蛋白下调。此外，蜂毒中的肽成分如蜂毒肽，通过下调U937细胞中的ERK和AKT信号通路来诱导细胞凋亡。蝎毒衍生肽如Smp24，导致细胞骨架重组、ROS积累、线粒体功能障碍以及HepG2细胞中PI3K-AKT-mTOR和MAPK信号通路的改变。然而，ACPs的系统机制，特别是新的机制，仍有待阐明。这对于推进它们在癌症治疗中的应用具有重要意义。
Lycosin-I是从新疆穴居狼蛛（Lycosa singorensis）的毒液中分离出的抗癌肽。之前的研究表明，Lycosin-I可以抑制癌症和微生物细胞的生长。此外，Lycosin-I已获得多项发明专利授权，显示出良好的抗癌药物开发前景，对Lycosin-I的进一步机理研究将极大地促进其临床应用。在这项研究中，进一步证明了Lycosin-I可以形成纳米球结构，并表现出脂质敏感的选择性抗白血病活性。这一观察结果启发了进一步研究Lycosin-I的作用和机制。
荧光和细胞形态学研究证明了Lycosin-I能够快速裂解K562细胞的细胞膜，并阐明了其对白血病细胞选择性作用的原因。此外，转录组学和Western blot分析表明，Lycosin-I可以通过抑制PI3K-AKT-mTOR信号通路诱导细胞凋亡并抑制细胞增殖。有趣的是，Lycosin-I 还可以通过破坏铁稳态和诱导脂质过氧化来诱导K562细胞的铁死亡。动物研究表明，Lycosin-I在体内表现出良好的疗效和安全性。总之，Lycosin-I通过四种作用机制起作用：膜裂解、细胞周期阻滞、细胞凋亡和铁死亡，从而为白血病治疗提供了潜在的先导分子和新思路。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404937
本网站所有内容来源注明为“williamhill asia 医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于williamhill asia 医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“williamhill asia 医学”。其它来源的文章系转载文章，或“williamhill asia 号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与williamhill asia 联系，williamhill asia 将立即进行删除处理。
在此留言
#白血病# #抗癌肽#
22