一作兼通讯，最新Nature系列综述：炎症性肠病药物开发的复杂性及其解决策略

炎症性肠病（IBD）由溃疡性结肠炎和克罗恩病组成，是一种复杂、异质、免疫介导的炎症性疾病，其具有多因素病因。尽管在这一领域取得了治疗进展，但单剂单克隆抗体和先进的小分子都达到了上限效应。因此，有必要确定新的靶点，开发配套的生物标志物。

从这个角度，法国南希大学附属医院Laurent Peyrin-Biroulet和英国圣乔治大学医院Sailish Honap等人研究了如何在临床前阶段利用先进的机器学习和组织工程技术。对于进入临床试验的新药物，作者探索了减缓进展的因素，特别是IBD试验招募的下降，并评估了创新方法如何解决这一问题，如重新配置试验设计、协调终点和将数字技术纳入临床试验。在药物开发过程的每个阶段利用机会，可以为更有效的治疗带来增量收益。相关工作以“Navigating the complexities of drug development for inflammatory bowel disease”为题发表在Nature Reviews Drug Discovery。

【文章要点】

作者阐述了为解决IBD药物开发过程中每个阶段复杂性和障碍所提出的策略，从临床前阶段的化合物检测到临床试验计划和监管批准。尽管在过去25年中取得了进展 多年来，粘膜愈合率（IBD的一个广泛接受的治疗目标，与改善的长期结果相关）已达到不超过30-40%的上限效应。这些现实要求所有利益相关者在IBD药物的发现和开发方面持续创新和精简努力（图1）。

图1 IBD药物开发的挑战和机会

在制药行业中，机器学习和神经网络在药物化学和系统生物学中的指数级应用有可能识别新的治疗靶点，并在临床前阶段快速推进关键分子的开发。在早期药物开发中观察到的损耗率可以通过利用组织工程的发展来产生类器官或芯片上器官平台来补充现有的临床前模型来减轻。因此，IBD的未来治疗前景可能会从基于表型相似但生物异质性群体的临床医生驱动的治疗选择转变为根据患者的分子表型治疗患者的机器学习指导方法。推断整个IBD的共享分子模式可能促进更精细的分类和机制理解来识别关键节点。整合和应用IBD大数据的分析方法有可能更好地分层疾病异质性，提高成本效益，缩短药物发现和开发时间。询问纵向、高质量患者衍生的omic数据集的模型也有望发现治疗生物标志物，这将彻底改变药物开发，并为如何向患者提供许可治疗提供信息（图2）。

图2 创新研究设计可提高IBD药物开发的效率

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41573-024-00953-0