反复药物相关肝损伤伴自身抗体阳性1例

　　病例简介

　　81岁男性患者，因“反复肝功能异常2年余”入院治疗。

　　两年前，患者因双下肢湿疹服用中草药2周后，常规体检发现丙氨酸氨基转移酶（ALT）106 U/L，未重视；后又因湿疹服用另一中成药4天，复查ALT 866 U/L，总胆红素（TBIL） 62.8 μmol/L，直接胆红素（DBIL） 36 μmol/L，γ-谷氨酰转肽酶（GGT） 338 U/L，碱性磷酸酶（ALP） 208 U/L，遂入院诊治。

　　既往病史

　　9年前，患者于体检时发现ALT升高（132~320 U/L），口服保肝药物3个月后恢复正常，此后每年复查均正常。

　　10余年前，患者曾患湿疹，服用中药治疗好转，期间无复发。40余年前，患者曾因“关节炎”服用泼尼松，出现龟头水肿，停药后消失。患者否认烟酒史、病毒性肝炎及代谢综合征病史，对磺胺过敏。

　　入院后查免疫球蛋白（Ig）G 24.1 g/L、抗核抗体（ANA） 1﹕320、抗线粒体抗体（AMA）-M2（+）、抗平滑肌抗体（SMA）（-）。甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、戊型肝炎病毒（HEV）、巨细胞病毒（CMV）、抗EB病毒（EBV）、细小病毒B19等病毒血清学指标均为阴性。影像学检查未见胆道异常。肝穿刺示重度小叶性肝炎（伴小胆管损伤）。

　　考虑诊断为药物性肝损伤（DILI）伴自身免疫现象，予以复方甘草酸苷及注射用还原型谷胱甘肽钠保肝，ALT水平明显下降，但TBIL水平逐渐上升。加用熊去氧胆酸胶囊、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗，TBIL水平仍持续升高，以DBIL水平升高为主。加用甲泼尼龙（28 mg，qd），各项生化指标明显好转出院。

　　患者在院外继续服用复方甘草酸苷、熊去氧胆酸、甲泼尼龙，4个月余后逐渐减停。期间ALT、TBIL、ALP水平正常，GGT水平偏高，ANA 1﹕80。

　　现病史

　　1年前，患者因后背湿疹再次服用另一方中草药4天，此后出现乏力、尿色加深、巩膜黄染症状。ALT 1109 U/L，GGT 239 U/L，ALP 150 U/L，TBIL 45.9 μmol/L，DBIL 25.2 μmol/L，ANA 1﹕640，AMA-M2（+），IgE水平明显升高，IgG 16.3 g/L，再次入院治疗。肝穿刺病理结果示肝小叶结构紊乱，灶状肝细胞变性、坏死，伴界板炎，小叶内及汇管区多量混合性炎细胞浸润，其中可见灶状浆细胞成分。

　　予以复方甘草酸苷、注射用还原型谷胱甘肽钠保肝，熊去氧胆酸胶囊、丁二磺酸腺苷蛋氨酸利胆、调节免疫，ALT水平明显下降，但TBIL水平持续高于正常，加用甲泼尼龙（24 mg，qd），口服后各项生化指标明显好转出院。患者于院外继续服用复方甘草酸苷、熊去氧胆酸、甲泼尼龙，4个月逐渐减停，此后监测ALT、TBIL、ALP基本正常，GGT水平偏高，ANA约为1﹕160。

　　5个月前，患者再次因双侧下肢皮肤湿疹服用另一方中草药4天，无明显不适。ALT 229 U/L，GGT 217 U/L，ALP 119 U/L，TBIL 16.8 μmol/L，ANA 1﹕320，AMA-M2（+），再次入院。

　　入院后发现患者血小板水平降低，IgG 15.8 g/L，腹部CT示肝硬化可能，肝穿刺病理结果示点状肝细胞坏死及界板炎，局灶纤维组织增生。予以复方甘草酸苷、熊去氧胆酸保肝、利胆、调节免疫后，ALT、GGT水平明显降低，未再加用激素。

　　出院后，患者继续服用复方甘草酸苷、熊去氧胆酸。随访5个月时，患者无特殊不适，生化指标均正常，血小板水平偏低，ANA 1﹕320，AMA-M2（+），IgE水平仍高于正常。

　　病例分析及点评

　　易致肝损伤的中药 患者服用中药后肝功能受损，多次病前均有中药服用史，须考虑DILI可能。

　　患者发病前服用多种药物。其中，白鲜皮有清热燥湿、祛风止痒的作用，为治疗湿疹的重要药物，在各组方剂中均有出现。曾有国内文献报告服用含有白鲜皮成分的中成药可致肝损伤；纵观国内与DILI有关的中成药，主要集中在骨科及皮肤科用药，皮肤科用药常涉及白鲜皮、青黛、生地等。此外，患者多份方剂中的首乌、苦参、苍耳子、大黄等，均曾有引发DILI的报告。

　　DILI因果关系评价 根据患者第一次发病情况进行DILI因果关系评价（RUCAM）评分:患者在停药15天内发病（1分），停药1个月内ALT从峰值下降≥50%（2分），有年龄≥55周岁的危险因素（1分），除外病毒性肝炎、胆道梗阻、饮酒、血流动力学异常、感染等肝损伤因素（2分），所用药物有肝损伤报告（1分）。总分为7分，提示肝损伤与药物很可能相关。

　　患者的第二次发病，因停药8天内ALT从峰值下降≥50%（3分），且出现再用药反应[再用药后ALT升高2倍正常值上限（ULN）]（2分）。总分为10分，提示肝损伤与药物极有可能相关。

　　第三次肝损伤时，停药1个月内ALT从峰值下降≥50%（2分），其余情况同第二次发病，总分为9分，提示与药物极有可能相关，故DILI不能除外。

　　中药致肝损伤比例 据报告，中药所致DILI约占国内全部DILI构成比的21.5%，为首要原因。

　　患者平均发病年龄为（48±14.7）岁，男女比例约为1:1.17。

　　肝损伤类型以肝细胞型为主，即为ALT≥3倍ULN，且（ALT/ULN）/（ALP/ULN）≥5，占73.9%；胆汁淤积型占20.0%，即ALP≥2倍ULN，且（ALT/ULN）/（ALP/ULN）≤2；其余6.1%为混合型。

　　DILI发病机制 主要有两种。其一为直接毒性，由药物的某种成分或代谢产物所致，有较明确的可预测性，潜伏期较短，可复制动物模型，临床表现可同时伴有肾损害，程度与用药剂量正相关。

　　其二为特异质反应，为药物代谢异常或药物介导的免疫损伤，是大多数DILI的形式，个体差异较大，不可预测，潜伏期不固定，无法准确复制动物模型，临床表现可有过敏或自身免疫现象，肝损伤程度与用药剂量不甚相关；但其特点是再次用药可迅速出现。另有报告认为，某些患者在不知情时长期用药可有耐受，肝损伤程度反而减轻。

　　DIAIH与AIH 有用药史的肝损伤伴自身抗体阳性，一方面可能本质是DILI伴自身免疫现象，有学者称为药物诱导的自身免疫性肝炎（DIAIH）；停用肝损伤药物或短期应用糖皮质激素易缓解，少有复发，基本不会进展为肝硬化，预后较好。

　　另一方面，可能本质为自身免疫性肝病，尤其是以转氨酶升高为特点的自身免疫性肝炎（AIH），因某种药物使得潜伏的临床表现显露；糖皮质激素有效，但停药复发率达65%，约有20%进展为肝硬化，故需要维持免疫抑制剂治疗。

　　DIAIH与AIH在患者发病年龄、性别、肝脏生化表现、自身抗体种类及阳性率、病理特征方面均相似，但治疗策略及预后有差异，须加以鉴别。

　　DIAIH与AIH的区分 二者不易区分，目前公认的鉴别方法为激素治疗效果。无论何者，首先停用可疑肝损伤药物；若生化持续异常须加用激素至肝功能正常。在应用激素达到完全生化缓解后应及时停药，监测肝功能，有复发迹象则证明AIH可能性极大，应长期维持激素或联合免疫抑制剂治疗。观察复发的时限尚无明确标准。研究发现，少部分DILI患者病情缓解平均5.8年后，出现复发迹象伴自身抗体阳性，成为真正的AIH。对于用药后肝损伤患者，在病情缓解后仍须长期密切监视肝功能。此外，多数药物介导的自身免疫现象出现ANA及SMA（阳性），均指向AIH。

　　本例分析 患者同时有AMA-M2（+），GGT水平显著升高，要考虑AIH与原发性胆汁性肝硬化（PBC）重叠综合征可能。ANA＞1﹕80，IgG≥1.1倍ULN，肝组织学有界面炎、汇管区淋巴浆细胞浸润，AIH简化诊断积分系统评分为7分，AIH确诊；GGT＞5倍ULN，AMA-M2（+），组织学提示小胆管损伤，亦符合AIH-PBC重叠综合征诊断标准。然而，后续两次发病，IgG及ALP水平正常，无法支持AIH或PBC诊断。

　　既往患者每于停用激素后服用中药，再发肝损伤，因素混杂，难以明确诊断。目前患者仅服用复方甘草酸苷及熊去氧胆酸胶囊保肝、利胆、调节免疫，未应用糖皮质激素，生化指标可维持缓解；但ANA持续高滴度，不能除外以AIH形式复发可能。嘱患者禁用相关中药，监测肝功能变化趋势以鉴别病因、制定治疗方案。