吉林大学郭建锋/上海中医药大学曙光医院余卓Biomaterials：双药联合激活cGAS-STING通路促进肝癌化学免疫治疗

肝细胞癌（HCC）是一种常见且致命的癌症，如何有效治疗HCC一直备受医药领域的关注。尽管免疫检查点阻断疗法已为多种癌症带来了希望，但对HCC的疗效往往较低。这主要是由于肿瘤微环境存在大量免疫抑制细胞和因子，它们使肿瘤能够逃避免疫系统的攻击。近期研究发现，某些化疗方案可以通过诱导肿瘤cGAS-STING通路的激活，克服肿瘤微环境的免疫抑制，有望用于提高免疫检查点抑制剂的抗癌疗效。

近日，吉林大学郭建锋团队与上海中医药大学曙光医院余卓团队联合在Biomaterials杂志上，在线发表了题为“Napabucasin deactivates STAT3 and  promotes mitoxantrone-mediated cGAS-STING activation for hepatocellular carcinoma chemo-immunotherapy”的研究论文。该项研究证明，米托蒽醌（MIT）作为拓扑异构酶II抑制剂，不仅能够引起HCC细胞的DNA损伤，还可以激活基于cGAS-STING通路的免疫反应。此外，STAT3小分子抑制剂纳帕布卡辛（NAP；BBI-068）能够促进MIT的功效，获得协同抗HCC效果。进一步，对PLGA（聚乳酸-乙醇酸）进行聚乙二醇（PEG）和氨基乙基茴香胺（AEAA）修饰，制备靶向纳米粒，用于共递送MIT和NAP。在原位HCC小鼠模型中，载双药靶向纳米粒能够激活cGAS-STING通路，逆转免疫抑制性肿瘤微环境，增强PD-1抗体的抗癌效果，并抑制肿瘤的复发。该项研究为HCC的免疫治疗提供了一种新的联合用药策略。

【一图速览文章要点】

如图1所示，本研究构建了一种新型的共载MIT和NAP靶向纳米粒，能够通过识别HCC细胞Sigma-1受体对双药进行靶向递送。MIT能够激活cGAS-STING通路，而NAP可以抑制STAT3活性，二者联合更有效地激活cGAS-STING通路，通过逆转免疫抑制性肿瘤微环境增强PD-1抗体（α-PD-1）抗肿瘤效果，还通过促进长期免疫记忆预防肿瘤复发。

图1纳米双药共递送逆转免疫抑制性肿瘤微环境

【载双药靶向纳米粒协同α-PD-1抑制HCC生长和复发】

如图2所示，“载双药靶向纳米粒+α-PD-1”显著促进了肿瘤细胞的凋亡，抑制了肿瘤的生长，并延长了原位HCC小鼠的生存期。进一步分析发现，载双药靶向纳米粒不仅显著增加了活化的树突细胞、CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞及免疫记忆细胞的数量，还显著降低了调节性T细胞的数量。由此证明，载双药靶向纳米粒通过重塑TME增强α-PD-1的抗肿瘤功效。此外，上述化学免疫治疗方案还有效抑制了肿瘤的复发。

图2 载双药靶向纳米粒协同α-PD-1抑制HCC

【总结】

肿瘤微环境的免疫抗性使得免疫检查点阻断疗法在治疗HCC时效果不佳。本研究揭示MIT不仅可以杀死HCC细胞，还具有激活cGAS-STING通路的潜力，而NAP通过抑制STAT3活性增强MIT的功效。本研究制备了一种新型基于PLGA的载双药纳米粒，在原位HCC小鼠模型中逆转免疫抑制性肿瘤微环境，与PD-1抗体联合使用获得了协同抗癌功效，为HCC免疫治疗提供了新思路。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961224003004