Nat Commun 区景松/欧志君/孔炜合作揭示衰老通过p53/miR-1204/MYLK轴调控主动脉夹层动脉瘤发生的新机制
8小时前 论道心血管 论道心血管 发表于上海
研究揭示了衰老通过p53/miR-1204/MYLK轴在调控AAD发生发展中起关键作用，为临床上早期发现、诊断、限制或预防衰老相关的AAD发生提供新思路。
主动脉夹层和主动脉瘤都是潜在的致命疾病，目前还没有针对主动脉瘤和夹层简称主动脉夹层动脉瘤(Aortic aneurysm and disp, AAD)的预防或预测方法。流行病学调查显示，近年来AAD发病率明显增加，而且在老年群体中发病率增加更明显，表明衰老是AAD的危险因素。然而，衰老如何促进AAD发生尚未完全清楚。非编码RNA正逐渐成为基因表达的新的调节因子，大量的研究正致力于开发非编码RNA作为AAD的临床生物标志物和新的治疗靶点，但目前尚没有研究对衰老相关的miRNA用于预测AAD的报道。总体而言，当前的AAD生物标志物研究忽视了衰老和与衰老相关的炎症在AAD进展中的作用。
2024年7月16日，中山大学区景松、欧志君及北京大学孔炜团队在Nature Communications上发表了题为“Aging aggravates aortic aneurysm and disp via miR-1204-MYLK signaling axis in mice”的研究论文，揭示了衰老通过p53/miR-1204/MYLK轴在调控AAD发生发展中起关键作用，为临床上早期发现、诊断、限制或预防衰老相关的AAD发生提供新思路。
首先，研究者收集了272例AAD病人的血浆样本及158例进行健康体检的正常人血浆样本，将样本分为年青病人、年长病人、正常年青人和正常年长人四组。通过miRNA芯片测序及qRT-PCR对血浆miR-1204水平进行定量分析，发现血浆miR-1204水平在年长AAD患者中显著增加，且血浆miR-1204水平在病人群体中与年龄具有相关性，提示miR-1204可能是年龄相关的AAD的潜在生物标志物(图1)。
图1. miR-1204水平在年长AAD患者体内升高
研究者发现，miR-1204可以加速血管紧张素II诱导的腹主动脉瘤的发生，抑制miR-1204可以减少富马酸β-氨基丙腈(BAPN)诱导的主动脉夹层发生。研究者进一步发现，miR-1204可以直接靶向钙/钙调蛋白依赖的肌球蛋白轻链激酶(MYLK)，miR-1204通过抑制MYLK诱导血管平滑肌细胞(VSMC)表型由收缩表型向衰老相关分泌表型(SASP)转化。过表达MYLK能够在体内及体外显著改善由miR-1204引起的VSMC衰老和收缩表型的丧失，同时过表达MYLK能够抑制miR-1204加速的腹主动脉瘤发生(图2)。
图2. MYLK通过改善miR-1204诱导的VSMC衰老及表型转换抑制AAD的发生
为了深入研究miR-1204在VSMC中的表达模式以及在细胞衰老中发挥的作用，研究者采用不同的刺激条件模拟高血压、氧化应激、放射和化学试剂等对VSMC进行刺激，导致细胞DNA损伤诱导衰老，发现这些不同的刺激均可诱导miR-1204的表达增加。进一步发现在细胞DNA损伤情况下，p53通过与PVT1启动子区域的经典反应元件相结合，诱导miR-1204表达。而miR-1204/MYLK通路通过调节MDM2磷酸化及p53和MDM2的结合状态，返过来调控p53活性，参与调控VSMC衰老状态及SASP，形成正反馈回路，加速AAD的形成。提示在任何导致细胞DNA损伤诱导衰老的情况下都有可能诱导miR-1204表达，加速AAD的形成(图3)。
图3. miR-1204通过调节p53转录因子活性促进主动脉血管平滑肌细胞衰老
尽管主动脉夹层和主动脉瘤都是主动脉疾病，但它们通常被认为是不同的疾病。它们表现出几个明显的差异，包括人群患病率、遗传方式、易感基因和环境风险因素的差异。主动脉的胚胎学起源也不同，导致主动脉的结构和生化具有异质性。尽管有这些不同，但它们有共同的致病相似之处，包括蛋白水解弹性组织变性、平滑肌功能障碍和炎症等，提示主动脉瘤和主动脉夹层具有共同的发病机制。本研究首次揭示衰老通过调控p53/miR-1204/MYLK轴是AAD发生的共同发病机制，提示p53/miR-1204/MYLK轴是预防AAD发生的一个新靶点，而循环miR-1204水平有可能成为预测年龄相关AAD发生的生物标志物。
图4. 衰老通过p53/miR-1204/MYLK轴调控AAD发生
中山大学附属第一医院博士研究生刘泽龙、李艳助理研究员、林艺君研究助理、博士研究生史茂茂、付梦霞研究助理为本文共同第一作者，中山大学附属第一医院区景松教授、欧志君教授及北京大学医学部孔炜教授为本文共同通讯作者。上述工作得到了科技部重点研发计划项目、科技部国际合作项目、国家自然科学基金重大研究计划重点支持项目、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目、中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费、广东省基础与应用基础研究重点项目、广州市重点领域研发计划项目以及中山大学临床医学研究5010计划项目的资助。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-50036-2
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