口服阿扎胞苷与标准疗法治疗复发/难治性滤泡性辅助性T细胞淋巴瘤(ORACLE)的比较：一项开放标签的随机3期研究

研究背景

滤泡性辅助性T细胞淋巴瘤(TFHL)在调节DNA甲基化的基因上存在频繁的同质性突变（TET2、RHOA、IDH2和DNMT3A），且已有初步报告表明，5-氮胞苷治疗复发/难治性TFHL患者具有临床活性。

本研究的目的是比较口服阿扎替丁和标准治疗(即吉西他滨、苯达莫司汀或罗米帕辛)在复发/难治性TFHL患者中的作用。

研究方法

本研究是一项多中心开放标签的III期临床研究，纳入复发/难治性TFHL(血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或结节性T细胞淋巴瘤表型，即CD10、BCL6、CXCL13、PD1或ICOS中有两个或两个以上标志物阳性)。

患者被随机分配到1：1的治疗组，随机分配是根据既往治疗线数以及是否伴发髓系恶性肿瘤来分层的。主要终点是研究人员评估的无进展存活率。

阿扎胞苷组：口服300mg /d(日本患者为200mg)，d1-14，28天一周期。

ICT组：根据研究者的选择予以吉西他滨、苯达莫司汀或罗米帕辛。

研究结果

在2018年11月9日至2021年2月22日，共对117名患者进行了筛查，最终纳入86名患者（图1，表1）。

图1：研究流程图

表1：患者基线表

在记录了61个事件后，分析了基于调查者评估的无进展生存，最后一个事件记录在2021年2月10日。阿扎胞苷组中位无进展生存期为5.6个月(95%CI 2.7~8.1)，ICT组为2.8个月(1.9~4.8)(HR=0.63；95%CI为0.38~1.07；p=0.084)。因此，阿扎胞苷优于ICT的假设未满足(图2A)。

在发生57例死亡后，对2022年3月23日的总体存活率进行了分析。阿扎胞苷组和ICT组的中位总生存期分别为18.4个月(95%CI 12.9~31.5)和10.3个月(4.2~13.5)，HR为0.56(0.32~0.96；图2B)。两组的ORR和完全缓解率没有差别(表2)。

图2：Kaplan-Meier对意向治疗人群中(A)无进展存活率和(B)总体存活率的估计

表2：3个月和6个月时的反应率

最常见的不良事件(不考虑因果关系)是消化系统和血液系统毒性(表3)。阿扎胞苷组的3-4级不良事件(治疗相关)比ICT组少(76% vs 98%)。阿扎胞苷组42名患者中有11名(26%)报告了治疗后的严重不良事件，而ICT组43名患者中出现了19名(44%)。两组中报告最常见严重不良事件(不考虑因果关系)都是传染性的，包括了机会性感染，如曲霉病、念珠菌病或巨细胞病毒感染。阿扎胞苷组中导致治疗停止不良事件的发生率(42例中3例[7%])低于ICT组(43例中9例[21%])。

表3：治疗中不良事件

研究结论

尽管没有达到预先假设的试验主要结果，但有利的安全性状况表明，阿扎胞苷可能为其提供治疗新选择，特别是与其他药物联合使用。目前联合治疗的试验正在准备中[1]。

参考文献

[1]  Dupuis J, Bachy E, Morschhauser F, Cartron G, Fukuhara N, Daguindau N, Casasnovas RO, Snauwaert S, Gressin R, Fox CP, d'Amore FA, Staber PB, Tournilhac O, Bouabdallah K, Thieblemont C, André M, Rai S, Ennishi D, Gkasiamis A, Nishio M, Fornecker LM, Delfau-Larue MH, Sako N, Mule S, de Leval L, Gaulard P, Tsukasaki K, Lemonnier F. Oral azacitidine compared with standard therapy in patients with relapsed or refractory follicular helper T-cell lymphoma (ORACLE): an open-label randomised, phase 3 study. Lancet Haematol. 2024 Jun;11(6):e406-e414. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00102-9. PMID: 38796193.