Science｜首个果蝇全生命周期单细胞图谱，揭示衰老相关机制与特征

衰老是多细胞生命中的一个自然过程，许多与衰老相关的表型在哺乳动物和其他动物中是保守的。这一过程增加了各种疾病的患病风险，例如心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等。虽然衰老相关研究有着悠久的历史，并且已经提出了几种衰老假说，但对于理解衰老对不同细胞类型的组成和维持的影响仍理解有限。也不清楚是否所有细胞类型都以同样的速度老化，或者是否一种细胞类型的转录组可以用来预测年龄。此外，不同细胞类型中导致衰老的基因和信号通路尚未完全了解。

近日，美国斯坦福大学团队、贝勒医学院团队与Genentech公司的研究团队合作，在Science上发表文章“Aging Fly Cell Atlas identifies exhaustive aging features at cellular resolution”。研究团队在黑腹果蝇生命周期的多个时间点进行了单核RNA测序，绘制了果蝇单细胞图谱。在检测了163种细胞类型的850,000多个细胞核后，研究团队确定了衰老过程中基因表达和细胞组成的变化，建立了衰老时钟模型，并结合4个衰老特征对不同细胞类型的衰老速度进行了排序。该图谱将作为研究复杂有机体衰老的基本原理提供了重要资源。

文章发表在Science上

黑腹果蝇在推进遗传学、神经生物学、发育和衰老领域发挥了至关重要的作用。与人类疾病相关的大部分基因（约75%）在果蝇中有功能相似的对应基因。果蝇也是研究衰老过程的一种常用的模式生物，因为其显示了在人类中观察到的几种与年龄相关的功能变化，例如运动活动、学习和记忆、心脏功能和生育能力的下降。因此，全面了解果蝇年龄相关衰退的分子和遗传机制不仅可以为该物种的衰老研究提供有价值的见解，还可以为包括人类在内的其他生物的衰老研究提供有价值的见解。

单细胞RNA测序技术的进步和果蝇细胞图谱（FCA）的创建使得在单细胞水平上研究果蝇的衰老表型成为可能。在已有的果蝇细胞图谱的基础上，研究团队利用RNA测序技术生成了一个5日龄成年果蝇的单细胞图谱，并对30日龄、50日龄和70日龄的雄性和雌性苍蝇的头部和身体组织163种细胞类型的86.8万多个细胞核进行了测序。综合以上数据，研究人员绘制了一个黑腹果蝇不同生命周期的单核转录组图谱，称为“ Aging Fly Cell Atlas（AFCA）”，表征了雄性和雌性果蝇一生中大多数组织的变化。

图：衰老果蝇细胞图谱

通过对163种细胞类型进行了表征，研究团队比较了这些细胞类型与年龄相关的基因表达变化、细胞组成的改变以及与衰老相关的常见途径。例如，果蝇体内不同类型的细胞年龄不同，每种细胞类型都遵循一个涉及细胞类型特异性模式的过程；作为果蝇间接飞行肌肉标志的神经球蛋白1基因，随着年龄的增长经历了戏剧性的衰退。研究团队还开发了衰老时钟模型，通过单核转录组数据预测果蝇年龄，表明核糖体基因表达是一个保守的年龄预测因子。此外，研究发现独特的细胞类型-特定老化模式，表达基因数量和细胞类型特征在衰老过程中的差异，不同的细胞类型受到不同衰老特征的不同影响。

图：果蝇衰老过程中细胞类型组成的变化

图：AFCA与2018年的果蝇单细胞图谱数据的比较

研究团队还开发了一个用户友好的AFCA网站。该网站是用R语言（v4.0.5）开发的Shiny软件包（v1.6.0），包括三个主要数据集：头部数据集、身体数据集以及头部和身体数据集，分别包含来自头部组织、身体组织和组合的snRNA-Seq分析结果。

AFCA为研究衰老和与年龄有关的疾病提供了重要资源，有潜力作为整个生物体衰老的参考，可以用作探索不同年龄相关疾病的基线，并在细胞分辨率上理解不同的长寿扰动如何延长寿命。

“该研究的一个重要结果是，细胞中细胞类型特异性的衰老模式可以用来衡量生物年龄，即有机体的相对衰老状态，与它的实际年龄无关，”共同通讯作者、基因泰克的Heinrich Jasper表示。“这将为诸如饮食、药物和疾病等因素提供进一步的见解，这些因素可能会改变衰老轨迹，从而使有机体比其实际年龄‘更年轻’或‘更老’。”

参考资料：

Aging Fly Cell Atlas identifies exhaustive aging features at cellular resolution

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg0934