Nature子刊：雷帕霉素治疗肌萎缩侧索硬化症的随机、双盲、安慰剂对照试验

肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）又称渐冻症，是一种致命的罕见神经退行性疾病，由来自大脑和脊髓的运动神经元的缺失引起。该病导致四肢、躯干、胸部、腹部肌肉逐渐无力并萎缩，从而影响运动、交流、吞咽和呼吸功能，最终致死。目前没有特定的药物治疗可以改变疾病的持续进程，导致患者在症状出现后3-5年内死亡。欧洲唯一批准的药物利鲁唑最多可延长几个月的生存期。

ALS存在极端的异质性和复杂的病理生物学，但蛋白质错误折叠和免疫系统功能障碍是ALS发病机制的两个公认的支柱，它们存在于所有患者的疾病早期阶段，并不断发展到终末期，因此可以作为治疗的希望靶点。

雷帕霉素是一种用于预防肾移植排斥的药物，可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian Target of Rapamycin Complex，mTOR)，导致调节性T淋巴细胞(regulatory T lymphocytes，Treg)扩增和自噬增强。事实上，mTOR抑制Tregs的诱导，Treg是一种下调免疫系统激活的特定细胞群，并且被发现在ALS患者中减少且功能失调，致使患者自我维持的炎症细胞因子被上调，并促进外周免疫细胞迁移到大脑中。在ALS患者中，血液中Tregs的百分比与进展率呈负相关，而FoxP3水平是ALS进展和生存的早期预测因子。因此，Tregs可能被认为是雷帕霉素治疗ALS的重要治疗靶点。

既往体外和体内研究还表明雷帕霉素对mTOR的抑制可能针对自噬，这不仅对于细胞自主清除机制至关重要，而且对于限制炎症小体的的激活也至关重要。在ALS中，聚集物的积累会驱动caspase-1介导的蛋白水解裂解和促炎细胞因子的分泌，从而进一步放大炎症反应，导致慢性炎症、组织损伤和细胞死亡。雷帕霉素增强各种易于聚集蛋白质的自噬降解，从而降低其在细胞或动物模型中的毒性，其增强自噬作用是由Unc-51样激酶复合物和吞噬细胞形成自噬体介导。

国外研究团队报道了一项2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验(RCT)，该试验评估了口服雷帕霉素对ALS患者的安全性、生物学和临床效果。

研究共纳入63名ALS患者，这些患者按1:1:1的比例被随机分配接受雷帕霉素2mg/m²/天、1mg/m²/天或安慰剂治疗。主要研究结果为患者Tregs从基线到治疗结束增加超过30%的患者数量，入组患者均未达到。次要结果是T、B、NK细胞亚群相对于基线的变化、炎性体mRNA表达和激活状态、核糖体蛋白S6磷酸化、神经纤维细丝。疾病进展的临床结果测量；生存率；安全和生活质量。在次要结果中，雷帕霉素降低了促炎细胞因子IL-18的mRNA相对表达，降低了血浆IL-18水平，并增加了经典单核细胞和记忆转换B细胞的百分比。

研究表明雷帕霉素治疗具有良好的耐受性，并且为ALS患者提供了令人放心的安全性结果，但仍需要进一步试验来了解该药物在ALS中的生物学和临床效果。

参考文献：

Mandrioli Jessica,D'Amico Roberto,Zucchi Elisabetta et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of rapamycin in amyotrophic lateral sclerosis.[J] .Nat Commun, 2023, 14: 4970.