长春应化所林君/马平安/丁彬彬JACS：通过异价取代策略引入缺陷增强压电催化肿瘤治疗

超声（US）介导的压电催化治疗因其组织穿透深、无创性、氧依赖性小等优点在肿瘤治疗应用中备受关注。然而，由于压电响应差、电子-空穴（e^--h⁺）分离效率低以及复杂肿瘤微环境（TME）等限制因素的存在，压电催化治疗的效果仍有待进一步提升。与其他二维压电材料相比，SnS₂在理论上被预测具有较高的压电系数（~5 pm/V），且具有高比表面积、高表面原子比和多反应位点等特点，在能量转化和环境治理中得到了广泛应用。然而，其相对较慢的e^--h⁺转移速度和较快的e^--h⁺重组速度，导致的较低的催化效率，极大地限制了其进一步应用。

近期，中国科学院长春应用化学研究所林君研究员、马平安研究员和丁彬彬副研究员团队报道了一种通过异价取代策略构建硫空位工程的二维Cu@SnS_2-x纳米片，用于高效压电催化肿瘤治疗，相关工作以“Sulfur-Vacancy-Engineered Two-Dimensional Cu@SnS_2-x Nanosheets Constructed via Heterovalent Substitution for High-Efficiency Piezocatalytic Tumor Therapy”为题发表在期刊JACS上。

团队通过简单的异价取代策略制备硫空位 (S_v) 工程二维 Cu@SnS_2-x纳米片（NSs）作为超声催化剂用于US介导的压电催化肿瘤治疗 (图1)。

(1) Cu²⁺对Sn⁴⁺的异价取代诱导S_v生成，减小SnS₂ NSs的带隙，有利于提高载流子分离效率；

(2) Cu的引入增强了SnS₂ NSs的压电性能，使其在US刺激下产生大量ROS，打破肿瘤细胞氧化还原平衡，诱导细胞凋亡；

(3) Cu@SnS_2-x NSs表现出US增强的肿瘤微环境响应的Fenton-like催化活性和谷胱甘肽（GSH）耗竭能力，进一步加重氧化应激。

图1. 异价取代策略合成Cu@SnS_2-x的过程和其诱导肿瘤细胞凋亡的机制示意图。

通过透射电子显微镜（TEM）、X射线光电子能谱（XPS）、X射线衍射（XRD）等表征证实了Cu@SnS_2-x纳米片的成功合成。通过高分辨透射电子显微镜（HRTEM），选区电子衍射（SAED）和电子自旋共振波谱（ESR）, 证明异价取代引入晶格畸变并产生空位缺陷（图2）。

图2.  SnS₂和Cu@SnS_2-x的表征。

通过电化学表征异价取代前后的纳米片，在Cu插入后带隙减小，电化学阻抗谱（EIS）减小，载流子分离能力增强。同时由于S_v的存在，使载流子复合能力减弱，进一步说明异价取代有利于声催化反应。利用压电力显微镜表征纳米片的压电性能，通过振幅、蝴蝶效应曲线以及压电系数d₃₃可以证明在Cu掺杂后，SnS₂压电性明显增强。在US刺激下，较大的压电电位更有利于在材料两侧产生更多的正负极化电荷参与催化反应（图3）。

图3. SnS₂和Cu@SnS_2-x的能带结构与压电性能。

材料的催化性能表征证实了在US作用下，显著增强了ROS的产生能力和GSH消耗能力（图4）。 

图4. SnS₂和Cu@SnS_2-x的催化性能。

为了深入了解Cu插入增强压电响应的机理，作者采用密度泛函理论模拟分析了引入Cu前后SnS₂的结构变化。计算结果表明，Sn⁴⁺被更大半径的Cu²⁺取代后，会引起原子键长和键角的变化，导致晶格空间中电荷的不规则分布，从而产生压电极化和更高的压电响应。此外，功函数对于理解表面电子特性是至关重要的，计算出SnS₂和Cu@SnS_2-x的功函数分别为6.83和6.12 eV。分析发现在引入Cu后，SnS₂的费米能级有所增强，表明在导带下部区域出现了缺陷态能级，改善了声催化剂的电子转移过程，有助于声诱导载流子的分离（图5）。

图5. 密度泛函理论(DFT)计算和增强的压电催化机理。

细胞实验验证了Cu@SnS_2-x NSs的体外抗肿瘤活性及作用机制（图 6）。细胞毒性实验表明Cu@SnS_2-x NSs对小鼠乳腺癌（4T1）细胞有毒性，且在US条件下表现出明显增强的细胞毒性。Cu@SnS_2-x NSs在US条件下可引起肿瘤细胞内显著的GSH消耗、ROS的大量生成以及线粒体的损伤。此外，细胞活死染色和流式细胞术实验证明Cu@SnS_2-x NSs在US辐照下可有效诱导癌细胞发生凋亡。上述细胞实验结果表明， Cu@SnS_2-x NSs是一种高效的声催化剂，它结合了US增强的Fenton-like催化活性、US增强的GSH消耗和压电催化来杀死肿瘤细胞。

图6. 细胞实验。

最后团队选用BALB/c小鼠构建乳腺癌肿瘤模型来验证Cu@SnS_2-x NSs的体内抗肿瘤能力。肿瘤体积变化、质量、抑制率和切片结果显示Cu@SnS_2-x NSs在US辐照下可显著抑制4T1肿瘤生长（图7）。

图7. 动物实验。

综上，本文成功提出并证明了二维S_v工程Cu@SnS_2-x NSs用于有效的4T1肿瘤治疗。与传统的声催化剂不同，超薄Cu@SnS_2-x NSs具有压电性，可以有效地利用US能量诱导极化，从而促进e^--h⁺的分离，提高声催化治疗和Fenton-like催化反应的效率。实验和理论计算结果表明，Cu插入形成S_v引起的晶格畸变导致电荷分布不均匀，增强了压电响应。内置电场增加了载流子密度，增强了US作用下ROS的产生。经体外和体内实验验证，Cu@SnS_2-x NSs通过协同声催化治疗、Fenton-like催化反应和GSH消耗作用，展现出良好的抗肿瘤治疗效果。这项工作为增强压电催化治疗提供了一种有效的S_v工程策略，并为基于半导体的无机压电催化剂的设计和应用提供了新的启发。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c04385