肝癌手册：关于肝癌的症状、分期、治疗方案和生存率，这篇文总结全了！

我国是肝癌大国，根据世界卫生组织2020年的数据统计，我国肝癌发病人数高达41万（全球发病人数91万），死亡人数高达39万（全球死亡人数83万）。

目前随着诊断方法的进步、质子重离子治疗、靶向及免疫治疗药物等精准疗法的出现，同时规范有序的诊断、分期以及根据肝癌临床行为进行多学科治疗，肝癌的生存率已经有了很大的提升。

肝癌生存率对比

中国：肝癌平均5年生存率为12.1%[1]；

日本：肝癌的平均5年生存率为45.5%，Ⅰ期为63.7%，Ⅱ期为46%，Ⅲ期为16.7%，Ⅳ期为4.2%[2]；

美国：肝癌的平均5年生存率为21%，早期为36%，中期为13%，晚期为3%[3]。

肝癌分类及分期

分类

肝癌通常可分为原发性肝癌和继发性肝癌两大类。原发性肝癌主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌和混合型肝癌，其中肝细胞癌占85%~90%以上 。

原发性肝癌按照病理形态、肿瘤大小、生长方式可分为如下几种：

• 病理形态：分为巨块型、结节型和弥漫型。

• 肿瘤大小：分为四类：微小肝癌（直径≤2 cm）、小肝癌（＞2 cm，≤5 cm）、大肝癌（＞5 cm，≤10 cm）和巨大肝癌（＞10 cm）。

• 生长方式：浸润型、膨胀型、浸润膨胀混合型和弥漫型。

• 癌细胞分化的程度：Ⅰ级为高度分化；Ⅱ、Ⅲ级为中度分化；Ⅳ级为低度分化。

分期

ACJJ肝癌分期变化

肝癌临床表现

肝癌起病较隐匿，常在筛查或体检中发现，早期常无特异性症状，当出现明显的临床症状时，病情往往已经中晚期。

临床表现可因肝癌位置、大小、邻近器官受侵犯程度、转移情况而异。首发症状以肝区疼痛常见，其次是上腹包块、乏力、消瘦、腹胀、发热、出血倾向、下肢水肿、骨转移可有压痛等。

▲图源：网络 

肝癌常规检查方法

• 局部病变的检查方法：肝功能检查、超声、薄层核磁共振、薄层增强CT、肝动脉造影、穿刺活检、病理、基因检测、血液肿瘤标记物（AFP为肝细胞肝癌诊断中最有价值的）。

• 淋巴结或全身转移情况的检查方法：超声、PET-CT、骨扫描、头颅核磁等。

肝癌治疗方法

肝癌治疗方法包括外科手术、消融治疗、放射治疗、化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等。

01 手术治疗

手术一直以来都是肝癌的重要手段，与其他治疗方法相比，手术切除后肝癌患者的预后更好（研究指出，肝癌手术切除的5年生存率高达80%[4]），且无论是早期、中期还是晚期肝癌，都有可能获得手术机会。

2021年开展的一项回顾性研究分析了美国国家癌症数据库中2010年至2017年诊断为T3BN0M0的肝细胞癌，采用手术切除和全身治疗后的总生存期。研究结果显示，与全身治疗相比，血管浸润肝细胞癌手术切除的效果更好，延长了患者生存期近3倍（手术切除的中位生存期为21.4个月，全身治疗的中位生存期仅为8.1个月）。

▲手术切除与全身治疗的生存期对比，图源：参考来源[5]

随着手术技术的不断提高、医疗设备的更新换代，腹腔镜及达芬奇机器人手术系统已广泛应用于临床，通过微创手术进行肝癌切除术，更大程度地减轻患者的创伤和痛苦。

1 开腹手术

开腹手术顾名思义就是直接打开腹部切除肿瘤，由于肝脏比较大，而且大部分肝脏在右侧肋骨后方，所以肝脏手术要采取比较大的切口，以充分显露肝脏，长度在25cm左右，患者术后疼痛强烈，伤口7-10天才能慢慢愈合，住院时间长。

另外，传统开腹手术的患者术后易发生腹腔内粘连症状,给下一步的治疗制造了困难。

2 腹腔镜手术

腹腔镜手术是在腹部的不同部位做数个直径5～12毫米的小切口，通过这些小切口插入摄像镜头和各种特殊的手术器械，将插入腹腔内的摄像头所拍摄的腹腔内各种脏器的图像传输到电视屏幕上，外科医生通过观察图像，用各种手术器械在体外进行操作来完成手术。

与开腹手术相比，腹腔镜手术无论是在手术的彻底性还是患者的长期生存率上均无显著差异，甚至比开放性手术更精确。在效果相差无几的情况下，腹腔镜手术创伤小、恢复快，越来越受到患者的青睐。

2022年6月发布的一项研究回顾性分析了378例接受手术的早期肝癌患者（巴塞罗那肝癌分期0-A期），其中腹腔镜手术患者的5年总生存（OS）率达到75.8%，与开腹手术相比都有近15%的提升（1年：93.0% vs89.9%；2年：84.4% vs 78.9%；3年：80.3% vs 70.9%；5年：75.8% vs 61.0% ）；5年无复发生存（RFS）率也超过70%，与开腹手术相比也提高近15%（1年：80.5% vs 73.8%；2年：76.9% vs 68.2%；3年：73.4% vs 62.0%；5年：70.9% vs 56.8%）[4]。

 ▲图源：参考来源[6]

2018年一项评估腹腔镜肝切除术和开腹肝切除术治疗巴塞罗那（BCLC）肝癌分期为B期（中期）的效果的研究结果指出，对于中期肝细胞癌患者，采用腹腔镜肝切除术的效果相对较好。具体数据为，与开腹肝切除术相比，腹腔镜肝切除术的术后并发症更低（14.3% vs 33.3%），住院时间更短（9天 vs 21天），总生存率更高（1年生存率：89.1% vs 76.2%；3年生存率：70.4% vs 55.9%；5年生存率：58.4% vs 43.5%）[7]。

3 达芬奇机器人手术

达芬奇机器人手术，是指主刀医生坐在控制台中，位于手术室无菌区之外，使用双手及脚踏板来控制器械和一个三维高清内窥镜来进行的手术。

达芬奇手术机器人系统获得FDA批准，开始在普通外科手术中应用，同年3月日本也开始使用达芬奇外科手术。2001年达芬奇手术机器人系统又进一步获得在胸腔和前列腺切除术等项目的许可。截止到目前，全世界已有超过775,000名患者接受过达芬奇机器人手术[8]。

达芬奇机器人手术的优势包括：

1. 手术操作更精确，与腹腔镜(二维视觉)相比，因三维视觉可放大10-15倍，使手术精确度大大增加，术后恢复快，愈合好。

2. 曲线较胸、腹腔镜短。

3. 创伤更小，使微创手术指征更广；减少术后疼痛；缩短住院时间；减少失血量；减少术中的组织创伤和炎性反应导致的术后粘连；增加美容效果；更快投入工作。

4. 达芬奇手术机器人增加视野角度，减少手部颤动，能以不同角度在靶器官周围操作，较人手小，能够在有限狭窄空间工作。

另外，即使是晚期肝癌患者，也可以通过转化治疗获得手术机会。转化治疗可以改善肝功能、缩小肿瘤体积、促使脉管癌栓缩小或消失、促进剩余肝脏体积代偿性增大，为肝癌患者创造手术切除或肝移植的机会，使无法手术的晚期肝癌患者获得长期生存。

2018年开展的一项研究，研究人员应用索拉非尼治疗FGFR4阳性不可切除肝细胞癌患者，在治疗后成功实施肝肿瘤切除术，术后随访4.5年均无肿瘤复发[9]。

02 消融治疗

近年来，消融治疗已经成为肝癌治疗的重要选择之一。目前消融治疗包括两种，一种是微波消融，另一种是射频消融。

• 射频消融治疗是近年来广泛应用于肝癌的局部治疗手段，是利用热效应和肿瘤不耐热的特点达到毁损肿瘤目的的根治性疗法，其具有创伤小、效果好、住院时间短等优点。

• 微波消融（MWA）作为局部热消融的一种，近年来已广泛应用于各种实体肿瘤的治疗，尤其是在小肝癌治疗方面，国内外报道经皮微波消融治疗（PMCT）的近、远期疗效与射频消融无明显差异。

另外，射频消融可作为姑息性治疗或联合治疗的一部分。 

03 放射治疗

放射治疗是使用高能x线或者其他粒子射线摧毁癌细胞。最常用的放射治疗包 括光子线和粒子线，包括直线加速器、伽马刀、射波刀、螺旋断层放疗（TOMO)、质子重离子等都属于放疗的范畴。

• 对局限于肝内的肝癌，在接受经肝动脉化疗栓塞 (TACE)后有肿瘤残存者，放疗可以补充TACE的不足，巩固效果，延长患者生存期；此外，在临床上也经常将两种治疗方式联合使用。

• 肝癌患者出现肝外转移 (淋巴结、骨、肾上腺、肺、脑转移等)的情况，转移灶浸润、压迫导致的症状如疼痛、黄疸、咳嗽等，放疗可以有效缓解症状，提高生存质量。

质子重离子治疗是一种新兴的放疗手段，与传统的放疗方法不同，质子重离子治疗有着独特的物理特性，可以减少放疗对肿瘤周围正常肺组织及其他器官的剂量，将剂量集中在病变处，从而在提高治疗效果的同时减少因放疗带来的副作用。

目前，质子重离子已经成为肝癌放疗的重要选择，早期肝癌及局部晚期肝癌均可受益。

2019年一项发表于《Clinical Research（临床研究）》的研究对比了质子疗法与光子疗法（常规放射治疗）治疗肝癌的疗效。研究纳入了2008 年至 2017 年确诊的非转移性、不可切除的肝细胞癌患者。结果显示，对于肝癌患者，使用质子疗法的中位总生存期（31个月 vs 14个月）及2年生存率（59.1% vs 28.6%）均为使用光子疗法患者的两倍以上[10]！

04 化学治疗

化疗是通过使用化学药物杀灭癌细胞达到治疗目的。化疗是目前治疗癌症最有效的方法之一，和手术、放疗一起并称癌症的三大治疗方法。

但肝癌对化疗表现为原发性耐药，化疗在肝癌术后辅助治疗中不能提高疗效，不作为常规治疗手段。

经肝动脉化疗栓塞 (TACE)和肝动脉灌注化疗（HAIC）是中晚期肝癌有效的治疗方法之一。

1 经肝动脉化疗栓塞 (TACE)是肝癌主要的非手术治疗手段，与传统化疗作用于全身不同，经肝动脉化疗栓塞是指通过将高浓度的化疗药物直接注入肿瘤的供血动脉来“杀死”肿瘤细胞，进而控制肿瘤的生长和发展，能提高肝癌化疗效果，减少全身毒副反应。

肝动脉化疗栓塞术（TACE）适用于没有转移或转移部位少的局部肝癌治疗。

2 肝动脉灌注化疗（HAIC）是经股动脉插管将化疗药物长时间持续注入肿瘤供血动脉的一种区域性局部化疗。

由于肝脏是具有双重血供的特殊器官，正常肝脏主要由门静脉供血，肝动脉血供仅占约25-30%，而肝癌组织约90%的血供均来源于肝动脉。肝动脉灌注化疗可通过肝动脉对肿瘤持续灌注高浓度细胞毒性药物，发挥最大限度的杀伤作用，而不会对正常肝脏组织造成大的不良影响。

05 靶向治疗

分子靶向药物治疗是近年新兴的一种治疗手段，因其具有高度选择性地杀死肿瘤细胞而不杀伤或仅很少损伤正常细胞的特点，安全性和耐受性较好、毒副作用相对较小，不少患者都视其为治疗肝癌的一线生机。

常用于治疗肝癌的靶向药物包括索拉非尼 (Nexavar)、乐伐替尼 (Lenvima)、瑞戈非尼 (Stivarga) 、卡博替尼 (Cabometyx)、贝伐单抗（Avastin）、雷莫芦单抗（Cyramza）等。

06 免疫治疗

免疫检查点抑制剂可阻断免疫抑制通路，恢复体内免疫细胞对癌细胞的杀伤力，阻断肿瘤抗原性逃逸，因此，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中都大有用武之地。

常用于肝癌治疗的免疫疗法包括卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）、帕博利珠单抗（Keytruda）、纳武利尤单抗(Opdivo，nivolumab)、伊匹单抗（Yervoy，ipilimumab）、阿特珠单抗（Tecentriq，atezolizumab）等。

此外，靶向联合免疫、双免疫疗法等组合疗法也成为了肝癌治疗的重要选择。比如，

1 Avastin（安维汀，通用名：bevacizumab，贝伐单抗）联合PD-L1疗法Tecentriq（特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠单抗）的组合疗法已成为晚期肝癌的首选一线疗法。

IMBrave150研究结果显示，PD-L1疗法Tecentriq联合靶向药Avastin（T+A）的组合疗法可以显著改善晚期肝癌患者的预后效果，与对照组相比，可将患者死亡风险降低42%、一年生存率提高12.6%，疾病无进展生存期延长1.58倍[11]。

2 抗PD-1疗法Opdivo（nivolumab）与抗CTLA-4疗法Yervoy（ipilimumab）的免疫组合方案是首个被批准用于晚期肝细胞癌患者群体的双重免疫疗法[12]。

CheckMate-040临床试验结果显示，33%的患者得到有效缓解，缓解持续时间为4.6至30.5个月以上，88%的患者缓解持续时间超过6个月，56%的患者缓解持续时间超过1年，31%的患者缓解持续时间超过2年。

3 抗CTLA-4抗体Imjudo（Tremelimumab）与抗PD-L1抗体Imfinzi（Durvalumab）联用，治疗不可切除的肝细胞癌患者，已成为肝癌治疗领域的重要选择。

研究结果显示，与对照组相比，接受双免疫疗法的肝细胞癌患者死亡风险降低了22%；中位总生存期显著延长（16.4个月 vs 13.8个月）；客观缓解率增长近4倍（20.1% vs 5.1%）。且约31%的肝细胞癌患者在接受双免疫疗法的3年后仍然存活（对照组为20%）[13]。

总而言之，随着治疗方案的不断增多，肝癌治疗的效果也在稳步提升。目前，日本、美国凭借稳居世界前列的医疗水平、更加准确的诊断结果以及严谨规范的治疗过程，使肝癌的生存率不断提升，成为了肝癌患者海外就医的优选。

截止到目前，厚朴方舟已经帮助无数肝癌患者预约日本、美国专家，制定了个体化治疗方案，实现生存期的显著延长：

• 70岁的赵先生（化名）不幸罹患肝癌，在医生的建议下进行了介入治疗。但治疗完成后，不确定治疗效果和后续治疗方案的赵先生找到了厚朴方舟，并通过厚朴方舟预约了日本肝胆胰内外科的权威——日本三井记念医院院长、消化外科部长川崎诚治教授的远程会诊，虽然会诊过程中，教授表示赵先生已经错失了手术机会，但仍然根据赵先生的病情确定了后续最佳治疗方案。推荐阅读：【厚朴案例】确诊肝癌后却错失手术机会，日本内外科专家联合会诊道出原因

• 李阳（化名）确诊为肝癌晚期，国内的医生建议采用靶向药+免疫药治疗。为了寻求手术机会，李阳通过厚朴方舟预约了三井记念医院的消化内科科长——大木隆正教授的远程会诊。会诊中，大木隆正教授给出积极的答案：李阳还有手术机会！

• 患有轻度肝硬化的王俊（化名）在复查时确诊肝癌。为了寻求更好的治疗效果，王俊找到厚朴方舟，并在厚朴方舟的帮助下预约了日本肝胆胰外科权威专家高山忠利教授的手术治疗。最终，在高山忠利教授的帮助下，王俊顺利完成了手术，实现了肝癌的治愈。

• 2018年年底，李先生（化名）为自己预约了一次全面体检。只是没想到，这次体检就发现了问题。经全面检查后李先生确诊肝癌，但在国内的治疗却始终不能让李先生安心，于是他决定通过远程会诊来听听日本专家的意见……

参考来源：

[1] Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.

[2]院内がん登録生存率集計結果閲覧システム

https://hbcr-survival.ganjoho.jp/graph?year=2013-2014&elapsed=5&type=c02#h-title

[3]Liver Cancer Survival Rates | Cancer of the Liver Survival Rates

https://www.cancer.org/cancer/types/liver-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html

[4]ShindohJ，HasegawaK，InoueY，IshizawaT，NagataR，et al. Risk factors of post-operative recurrence and adequate surgical approach to improve long-term outcomes of hepatocellular carcinoma. HPB ( Oxford) ，2013，15( 1) : 31 - 9.

[5] Comparison of Surgical Rep and Systemic Treatment for Hepatocellular Carcinoma with Vascular Invasion: National Cancer Database Analysis

https://www.karger.com/Article/Abstract/515554

[6]Surgical outcomes of laparoscopic versus open liver rep for hepatocellular carcinoma for various rep extent

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5371500/

[6]Perioperative and long-term survival outcomes of laparoscopic versus laparotomic hepatectomy for BCLC stages 0-A hepatocellular carcinoma patients associated with or without microvascular invasion: a multicenter, propensity score matching analysis. - Abstract - Europe PMC

https://europepmc.org/article/med/35704267

[7]Comparison of outcomes between laparoscopic vs. open liver rep for intermediate stage hepatocellular carcinoma

https://hrjournal.net/article/view/2357

[8]About the daVinci Surgical System | UC Health

https://www.uchealth.com/services/robotic-surgery/patient-information/davinci-surgical-system/

[9] Yoshimoto T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Arakawa Y, Iwahashi S, Saito YU, Takasu C, Ishikawa D, Teraoku H, Bando Y, Shimada M. The Outcome of Sorafenib Therapy on Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Experience of Conversion and Salvage Hepatectomy. Anticancer Res. 2018 Jan;38(1):501-507. doi: 10.21873/anticanres.12250. PMID: 29277815.

[10]Sanford NN, Pursley J, Noe B, Yeap BY, Goyal L, Clark JW, Allen JN, Blaszkowsky LS, Ryan DP, Ferrone CR, Tanabe KK, Qadan M, Crane CH, Koay EJ, Eyler C, DeLaney TF, Zhu AX, Wo JY, Grassberger C, Hong TS. Protons versus Photons for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Liver Decompensation and Overall Survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019 Sep 1;105(1):64-72. doi: 10.1016/j.ijrobp.2019.01.076. Epub 2019 Jan 23. PMID: 30684667.

[11]Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma

Richard S. Finn, M.D., Shukui Qin, M.D., Masafumi Ikeda, M.D., Peter R. Galle, M.D., Michel Ducreux, M.D., Tae-You Kim, M.D., Masatoshi Kudo, M.D., Valeriy Breder, M.D., Philippe Merle, M.D., Ahmed O. Kaseb, M.D., Daneng Li, M.D., Wendy Verret, Ph.D., et al., for the IMbrave150 Investigators*

[12]Bristol Myers Squibb - U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) + Yervoy® (ipilimumab) for Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) Previously Treated with Sorafenib

https://news.bms.com/news/corporate-financial/2020/US-Food-and-Drug-Administration-Approves-Opdivo-nivolumab--Yervoy-ipilimumab-for-Patients-with-Hepatocellular-Carcinoma-HCC-Previously-Treated-with-Sorafenib/default.aspx

[13] Immunotherapies for hepatocellular carcinoma | Nature Reviews Clinical Oncology

https://www.nature.com/articles/s41571-021-00573-2.