携带BRCA2突变的MSI-H、TMB-H转移性去势抵抗性前列腺癌获益帕博利珠单抗

前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤之一。在美国，每 8 名男性中就有 1 名在其一生中被诊断出患有前列腺癌。具体而言，研究已经深入研究了罹患前列腺癌风险较高的男性亚群。尽管患病率很高，但前列腺癌可能是异质性的，并且具有个体间不同表现的复杂性。转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）通常具有短暂的侵袭性病程，并且可能具有不同的表现形式和不同的分子特征，基于这些特征监管部门批准了靶向雄激素受体通路的治疗（例如恩扎卢胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺和醋酸阿比特龙）。本文介绍了一例mHSPC迅速进展为mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）的病例，研究人员发现mCRPC具有高度微卫星不稳定性（MSI-H），并且对帕博利珠单抗反应良好，这提出了早期分子检测和针对患者的个性化治疗的问题。

背 景

免疫疗法，特别是免疫检查点阻断（ICB），极大地改变了癌症治疗。然而，大多数转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者对靶向CTLA4或PD-1/PD-L1的检查点阻断没有反应。虽然一些mCRPC患者对伊匹单抗可能有持久的反应，但一项针对未接受化疗或多西他赛/放疗前治疗的患者进行的伊匹单抗与安慰剂相比的 3 期临床试验显示，总体生存率并未改善。虽然在mCRPC患者中观察到帕博利珠单抗产生前列腺特异性抗原（PSA）反应，并且帕博利珠单抗与恩扎卢胺联合使用的 2 期试验显示了早期信号，但将帕博利珠单抗添加到标准治疗中的 5 项 3 期试验并未证明对整体人群均有效。早期的 2 期研究显示，对于DNA损伤修复（DDR）通路发生突变的患者，伊匹木单抗/纳武利尤单抗联合治疗有一定效果，但所有肿瘤均未出现微卫星不稳定性（MSI），且TMB均小于 8 Muts/Mb。对接受帕博利珠单抗治疗且错配修复通路发生变异的转移性前列腺癌患者的回顾性分析显示，其缓解率更高。

本文报告了一名患有快速进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者检出携带MSH6突变，同时伴有高度微卫星不稳定（MSI-H）和高肿瘤突变负荷（TMB-H，109 mut/Mb），并对帕博利珠单抗有完全反应。巧合的是，该患者还检出了BRCA2拷贝数缺失。本文数据表明，对于TMB较高或MSI较高的mCRPC患者，应先考虑使用ICB而不是PARP抑制剂来控制疾病。

病 例

患者男，81 岁，于 2021 年 8 月就诊，基线时PSA升高至 30.8 ng/mL，睾酮正常，且患有骨转移性 HSPC，既往有皮肌炎病史，每周服用甲氨蝶呤。他最初开始服用醋酸戈舍瑞林/比卡鲁胺，初始PSA有反应，PSA最低值为 2.9 ng/mL（图1）。患者接受了骨转移的初始活检，结果显示前列腺腺癌无神经内分泌分化。IHC显示Ck7、Ck20、TTF-1和p63呈阴性，AE1/AE3、消旋酶、PSA和NKX3.1呈阳性。

▲图1 血清前列腺特异性抗原（PSA）随时间变化情况

患者在开始ADT和比卡鲁胺治疗 5 个月后就诊于美国德克萨斯大学西蒙斯癌症中心。入院时，患者有大量转移瘤，PSA迅速升高，有严重骨痛症状，骨扫描显示存在多处新发病变，但无内脏或淋巴结转移。患者接受了姑息放疗，总剂量 20 Gy，分 5 次照射至盆腔骨转移瘤，疼痛得到改善。入院时，使用NGS对循环肿瘤DNA（ctDNA）进行测序，结果显示微卫星高度不稳定（MSI-H）和MSH6 S702*缺失；BRCA2拷贝数缺失/杂合性缺失以及 2 个BRCA2同义突变（V1438V和V821V）；几种AR突变：W742C、W742L、M896V、P893S和S889G；SMAD4突变：R361H、L540P和RB1 R661W；TMB 109 mut/Mb，显著升高。患者有潜在的皮肌炎，每周服用甲氨蝶呤控制良好。鉴于MSI-H状态和基线期出现免疫抑制，患者停止服用甲氨蝶呤，开始使用帕博利珠单抗和恩扎卢胺进行第 1 周期治疗，此时PSA为 60.55 ng/mL。第一个周期后，PSA下降了 50%，第二个周期后PSA下降了 95% 以上，第三个周期后，PSA检测不到（图1）。在接受帕博利珠单抗治疗期间和治疗后，患者未出现任何皮肌炎症状。然而，在第 3 周期帕博利珠单抗治疗后 1 天，患者出现严重头痛，研究人员担心是垂体炎而不是硬脑膜炎症。CT成像未提示垂体炎的影像学异常。患者每天服用 40 mg泼尼松，2 个月内逐渐减量，患者头痛有所改善。头痛发作几天后，患者出现皮疹，皮肤科医生评估为帕博利珠单抗引起的苔藓样药疹。患者使用氯倍他索乳膏治疗，同时需要延长上述泼尼松减量治疗，2 个月内症状有所改善。鉴于PSA检测不到且担心持续的免疫相关毒性，研究人员决定永久停用帕博利珠单抗治疗。停用帕博利珠单抗后，患者继续接受ADT和恩扎卢胺治疗 14 个月。恩扎卢胺于 2023 年 6 月停用。截至 2024 年 3 月的最后一次随访，患者一直保持持续缓解，PSA检测不到，骨扫描显示骨转移有所改善（图2）。

▲图2 初次就诊时（A）、转诊时（B）、三个周期治疗后（C）以及治疗16个月后（D）的骨扫描影像

讨 论

前列腺癌基因变异

过去十年的基因组研究已经确定了前列腺癌中经常发生突变的几种分子通路，这些通路具有预后和治疗意义。这些通路涉及DDR机制，特别是同源重组修复（HRR）和错配修复（MMR）。具体而言，转移性前列腺癌患者在这些通路中发生胚系突变的风险更高，高达 11.8% 的患者携带致病突变，而所有前列腺癌患者（包括局部疾病患者）中只有 2.4% 携带致病突变。研究表明，15-23% 的mCRPC患者在HRR基因中发生体系或胚系突变，包括BRCA2、BRCA1、ATM和CDK12。此外，临床研究表明，DDR基因突变在去势敏感进展为去势抵抗患者的肿瘤中，以及在腹部淋巴结、骨骼或内脏复发的肿瘤中更常见。

错配修复通路还会促进前列腺癌的形成和发展，因为患有林奇综合征且携带MMR基因胚系突变的患者罹患该疾病的风险更高。先前的研究表明，在约 3% 的前列腺癌中可检测到 MSI-H和MMR基因突变（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）。

基于基因检测结果的前列腺癌靶向治疗

目前，FDA已批准多种靶向疗法，用于治疗HRR和MMR基因体系或胚系突变mCRPC患者。建议转移性前列腺癌患者接受基因检测，因为基因检测结果可显著影响治疗选择和患者预后。PARP抑制剂对HRR缺陷患者有益。PROfound和TRITON2在内的临床试验表明，在BRCA1/2或其它HRR基因发生致病突变的患者接受奥拉帕利或卢卡帕利治疗后，客观缓解率有所提高，这促使监管部门批准其用于治疗mCRPC。此外，基于PROPEL、TALAPRO-2和MAGNITUDE的数据，随后分别批准了奥拉帕利联合醋酸阿比特龙、他拉唑帕利联合恩扎卢胺和尼拉帕利联合醋酸阿比特龙。

在多中心II期临床试验Keynote-158（NCT02628067）、KEYNOTE-164（NCT02460198）和KEYNOTE-051（NCT02332668）取得积极结果后，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗既往治疗中出现疾病进展且没有令人满意的替代治疗方案的MSI-H和TMB-H实体瘤患者。虽然最初的试验中纳入的前列腺癌患者很少，但随后对MSI-H的mCRPC患者的研究显示，无论TMB水平，MSI-H前列腺癌患者均有良好的反应。最近的几份病例报告显示，帕博利珠单抗对接受过治疗的MSI-H mCRPC患者有完全缓解。在一个具有MSI-H和神经内分泌分化的前列腺癌患者中，14 个月时仍有持续临床反应。另一例患者的TMB为 61 mut/Mb，免疫组织化学检查显示MSH2和MSH6缺失，帕博利珠单抗完全缓解持续 18 个月。本文患者仅接受了 3 个周期的帕博利珠单抗就产生了同样显著的反应。值得注意的是，本文患者和参考患者均罹患TMB >10 mut/Mb且MSI-H的肿瘤。因此，这些显著的结果可能不适用于MSI-H但TMB <10 mut/Mb的患者。

最后，值得注意的是，患者同时接受了恩扎卢胺和帕博利珠单抗治疗。研究人员认为，治疗反应显著主要是帕博利珠单抗的功劳，因为患者TMB较高，且停用恩扎卢胺和帕博利珠单抗后疾病持续缓解。

根据基因特征对mCRPC治疗进行排序

本文患者携带MSH6突变，导致微卫星高度不稳定和极高的TMB，以及BRCA2拷贝数缺失。鉴于BRCA2缺失，患者适合接受PARP抑制剂治疗，或基于MSI-H和TMB-H，适合接受帕博利珠单抗治疗——这在患有MSI-H的mCRPC患者中并不罕见。在 14 名MSI-H的mCRPC患者队列中，29% 有BRCA1突变，21% 有BRCA2突变，14% 有ATM突变，7% 有CDK12突变。值得注意的是，PARP抑制剂或ICB的序贯策略尚未探索/评估。有一些问题值得考虑：哪种突变作为驱动突变发挥了作用？在微卫星不稳定的环境中使用PARP抑制剂是否与免疫检查点抑制剂一样有效？在这种特殊情况下，MSI-H状态可能导致BRCA2缺失并导致对帕博利珠单抗十分敏感。在最近的一项基因分析队列研究中，2 名携带BRCA1/2单等位基因突变且MSI-H的患者对PARP抑制剂不敏感，这表明当与MSI-H状态同时发现时，BRCA1/2突变或缺失可能是伴随突变，而不是驱动因素。

重要的是，MSI-H的mCRPC患者似乎对ICB高度敏感；一项针对 9 名接受帕博利珠单抗治疗的MSI-H mCRPC患者的多机构病例研究显示，4/9（44%）在治疗后PSA下降了 50%，其中 3 名患者的下降幅度超过 99%。在PSA下降超过 50% 的 4 名患者中，有 2 名像本文患者一样发生了BRCA1/2的致病性变异。基于这一结果，研究人员推测BRCA突变是预测MSI-H疾病患者对ICB反应的生物标志物。这些研究和本文表明，在少数同时发生HRR突变和MSI-H的肿瘤患者中，使用帕博利珠单抗治疗可取得成功，但在这些罕见情况下需要进一步研究来指导治疗顺序。了解mCRPC中涉及的生物标志物之间的重要性对于确定有效治疗顺序至关重要。在本文患者病例中，BRCA2单等位基因杂合性缺失仅与同义BRCA2突变有关，BRCA2缺失可能是微卫星不稳定的伴随突变，不太可能是驱动因素。应注意BRCA1/2单等位基因与双等位基因缺失的分子报告。

结 论

本文介绍了一个独特的病例，一名患者最初患有mHSPC，后来迅速进展为mCRPC，并检出 3 个可干预的基因变异以指导治疗选择：TMB-H、MSI-H和BRCA2拷贝数缺失。在微卫星不稳定的患者中，同时发生HRR突变并不罕见，少数病例表明这些患者可能获益于早期ICB治疗和后续的PARP抑制剂治疗。本文患者仅接受 3 个周期的帕博利珠单抗就实现成功治疗，并且在最后一次帕博利珠单抗治疗 21 个月后仍保持完全缓解，且PSA检测不到。本文病例表明，患有进行性转移性前列腺癌的患者应接受基于肿瘤组织或cfDNA的基因检测，如果同时存在HRR和MMR突变，应首先使用免疫疗法，再使用PARP抑制剂治疗，因为其它突变可能是旁观者。前列腺癌的靶向治疗方法仍在不断发展。对于罕见患者，例如这种MSI-H的mCRPC患者，ICB应作为首选治疗方案。

参考文献：

Casey Moore, Isabel Naraine, Tian Zhang, Complete remission following pembrolizumab in a man with mCRPC with both microsatellite instability and BRCA2 mutation, The Oncologist, 2024;, oyae156, https://doi.org/10.1093/oncolo/oyae156