Adv Sci：复旦大学张立行/柳素玲等发现促进三阴性乳腺癌肿瘤进展和奥拉帕尼耐药的新机制

三阴性乳腺癌(TNBC)组织的乳腺肿瘤启动细胞(BTICs)积极修复DNA，并对包括化疗，放疗和靶向治疗在内的治疗具有抗性。

2024年6月12日，复旦大学张立行、柳素玲及Xu Jiahui共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“SOSTDC1 Nuclear Translocation Facilitates BTIC Maintenance and CHD1-Mediated HR Repair to Promote Tumor Progression and Olaparib Resistance in TNBC”的研究论文，该研究表明SOSTDC1核易位促进BTIC维持和CHD1介导的HR修复，促进TNBC肿瘤进展和奥拉帕尼（Olaparib）耐药。该研究发现，sclerostin domain containing 1 (SOSTDC1)，在TNBC细胞的BTIC中大量表达，并与患者预后不良呈正相关。SOSTDC1敲低会损害同源重组(HR)修复、BTIC维持，并使体细胞和BTIC对奥拉帕尼敏感。

在机制上，在奥拉帕尼治疗后，SOSTDC1以进口蛋白α依赖的方式转运到细胞核。核SOSTDC1与核蛋白的N端染色质解旋酶DNA结合因子(CHD1)相互作用，促进HR修复和BTIC维持。此外，还发现核SOSTDC1与β-transducin内含重复蛋白(β-TrCP) CHD1结合基序结合，从而阻断β-TrCP-CHD1相互作用，抑制β-TrCP-mediated CHD1泛素化和降解。总的来说，这些发现确定了一个新的核SOSTDC1通路调节HR修复和BTIC维持，为TNBC的治疗策略提供了见解。

据报道，肿瘤起始细胞(TICs)是肿瘤复发和对放疗和化疗耐药的原因。此外，在几种肿瘤类型中，TICs表现出DNA损伤修复增加以及对PARPi的抗性。乳腺肿瘤起始细胞(BTICs)具有高度异质性，可分为三种表型；CD24^- CD44⁺ BTICs呈间质样状态，ALDH⁺ BTICs呈上皮样状态，并且小范围重叠的细胞群(ALDH⁺CD24 ^- CD44⁺)具有最大的致瘤能力。

既往研究表明，在BRCA1突变型和BRCA1野生型TNBC中，BRCA1和BRCA2的表达在BTICs和非BTICs之间没有显著差异。BRCA1功能障碍导致乳腺组织中ALDH1阳性/ER阴性的干/祖细胞的积累，而BRCA1的下调导致乳腺癌干细胞样群体的显著增加。然而，另一种HR调节剂RAD51上调ALDH⁺ BTICs并介导BTICs对PARP抑制剂的耐药，这表明绕过BRCA1功能的HR修复效率的提高可能介导了BTICs对PARPi的耐药。

SOSTDC1是一种调节WNT和BMP信号的分泌蛋白途径。SOSTDC1在许多与启动子高甲基化相关的原发性肿瘤中表达下调。然而，与肿瘤相关的SOSTDC1功能存在争议，大多数研究表明SOSTDC1抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，另一项研究表明SOSTDC1促进肿瘤细胞的侵袭和肝转移。没有报道表明SOSTDC1影响TICs，并描述了SOSTDC1在细胞内的作用。

SOSTDC1核易位介导的奥拉帕尼耐药性和TNBC进展模型（图源自Advanced Science ）

该研究证明SOSTDC1在TNBC细胞中高度表达，特别是在CD24⁻CD44⁺ ALDH⁺ BTICs中。SOSTDC1表达与TNBC患者肿瘤恶性程度及预后不良呈正相关。在DNA损伤的响应中，SOSTDC1以一种依赖于输入蛋白的方式易位到细胞核，并与染色质解旋酶DNA结合因子(CHD1)相互作用，CHD1是一种调节DSBs周围开放染色质的核蛋白。SOSTDC1-CHD1相互作用抑制β-TrCP介导CHD1泛素化和降解，从而促进HR修复、BTIC维持和奥拉帕尼耐药性。体内SOSTDC1敲低使TNBC细胞对奥拉帕尼敏感。总的来说，这些结果表明靶向SOSTDC1可能对治疗TNBC有效。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202306860