PTCL精准治疗！赵维莅教授牵头的靶向药物联合CHOP一线治疗初诊PTCL的2期研究结果

PTCL精准治疗

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一种预后不佳的异质性疾病，标准CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松龙)是最常用的一线治疗方案，但缓解率不佳，完全缓解率介于31%到43%。 基于PTCL中基因组特征的进一步认识以及不同靶向药物可特异性抑制相关突变，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授牵头开展了一项开放标签、非随机、外部对照2期GUIDANCE-03研究，旨在评估不同靶向药物联合CHOP (CHOPX)用于PTCL一线治疗的疗效和安全性，以探索这一类难治性患者中标志物驱动的治疗。研究结果7月发表于《The Lancet Regional Health – Western Pacific》。

研究方法&结果

研究纳入≥18岁新诊断PTCL（2017 WHO标准）。CHOPX组患者（瑞金医院入组）在第1周期接受标准CHOP，从第二周期开始加入特异性靶向药物：TP53^mut加入地西他滨，TET2/KMT2D^mut加入阿扎胞苷，CREBBP/EP300^mut加入tucidinostat，没有上述突变的加入来那度胺；CHOP组（其他6家参研中心入组）患者接受6个周期的CHOP治疗。主要终点为治疗结束时的完全缓解率(CRR)，次要终点包括总缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。 共入组96例患者并进行疗效和安全性分析，每组48例，两组患者的基线特征相似。CHOPX组和CHOP组分别有12例和18例患者未完成完整治疗，主要原因为疾病进展（分别有6例和9例）；两组各有9例患者接受了移植。 

研究达到主要终点，CHOPX组治疗结束时的CRR优于CHOP组(64.6% vs. 33.3%，OR=0.27；P=0.004)；此外，ORR分别为66.7%和52.1%。预先设定的CRR亚组分析显示，CHOPX组在下列患者中CRR更高：年龄≤60岁、年龄>60岁、男性、Ann Arbor III-IV期、ECOG=2、血清LDH升高、nTFHL-AI亚型、IPI评分2-5和PIT评分2-4。 

病理亚组方面，nTFHL-AI患者中CHOPX组的CRR较高(75.0% vs. 31.0%；OR=0.15，P=0.001)，而其他病理组中CRR无差异。突变亚组方面，TET2/KMT2D突变患者中CHOPX组的CRR更高(68.6% vs. 28.1%，OR=0.18，p=0.001)；4例TP53突变患者均达到CR(4/ 4，100%)，CREBBP/EP300突变组和其他组患者的CRR相似。 

此外在CHOPX组，联合地西他滨、阿扎胞苷、tucidinostat、来那度胺的CRR分别为100.0%(4/4)、68.7%(22/32)、50.0%(2/4)、7.5%(3/8)。 中位随访24.3个月，CHOPX组的中位PFS更优(25.5个月vs 9.0个月；HR=0.57；P=0.041)，但两组的中位OS未达到统计学差异(未达到vs. 30.9个月；HR=0.55，P=0.088)。 

此外，移植患者的中位OS未达到，而非移植患者为30.9个月。 CHOPX组最常见的3-4级血液学不良事件为中性粒细胞减少症(65%)、发热性中性粒细胞减少症（23%）和贫血（23%），最常见的3-4级非血液学不良事件为感染(10%)、胃肠道反应(4%)和转氨酶升高(4%)。 

总结

该研究是初诊PTCL中首次探索在CHOP基础上进行生物标志物驱动的联合治疗，证实靶向药物联合CHOP作为PTCL的一线治疗有效且安全。生物标志物驱动的治疗策略是可行的，针对PTCL的分子学特征可达到有希望的疗效。 虽然个体化联合靶向药物并非在每个X亚组中都有充足效力，但TET2/KMT2D突变患者的疗效更高。基于近期大型PTCL患者队列的分子生物学分析提出的PTCL分子分型，研究者正在开展另一项全国多中心、随机对照、2期临床研究（Guidance-04），进一步探索PTCL精准分型下的靶向治疗策略。

参考文献

Cai M,Cheng S, Jing H,et al.Targeted agents plus CHOP compared with CHOP as the first-line treatment for newly diagnosed patients with peripheral T-cell lymphoma (GUIDANCE-03): an open-label, multicentre phase 2 clinical trial.Lancet Reg Health West Pac . 2024 Jul 29:50:101160. doi: 10.1016/j.lanwpc.2024.101160.