STTT ：一线卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗治疗晚期胃癌的I期研究

胃癌是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因，大多数患者确诊时已是晚期，目前标准治疗为基于铂类或氟尿嘧啶的化疗，在晚期胃癌的一线治疗中，纳武利尤单抗联合化疗已显示出延长总生存期，被推荐用于PD-L1 CPS≥5的患者，抗血管生成抑制剂可以逆转肿瘤微环境中的免疫抑制效应，增强PD-1/PD-L1抗体的疗效，阿帕替尼是一种新型小分子VEGFR2抑制剂，已在中国获批用于晚期胃癌的三线或以上治疗，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在晚期非小细胞肺癌等癌症中显示出良好的疗效，基于以上研究结果，该研究旨在确定卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗作为晚期胃癌一线治疗的优化剂量、耐受性和抗肿瘤活性。

方法

该研究纳入的对象为18-75岁未经治疗的晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者，具有临床IV期疾病，至少有一个可测量病灶，ECOG体能状态为0-1，预期生存期≥3个月，排除标准包括既往使用过免疫治疗或靶向治疗、有免疫缺陷、器官移植或自身免疫性疾病史、有出血或3级以上出血事件、中枢神经系统转移、未控制的高血压等。研究包括剂量递增期（1a期）和剂量扩展期（1b期），1a期采用3+3剂量递增法，1b期给予1a期确定的推荐剂量，卡瑞利珠单抗200mg，d1；阿帕替尼250mg，d1-14，1b期qod；奥沙利铂100mg/m2，d1；S-1 40mg，bid，d1-14，每3周为一个治疗周期。采用RECIST 1.1标准评价疗效，每6周进行一次评价。主要研究终点：1a期为确定最大耐受剂量，1b期为确认的客观缓解率。

研究结果

疗效：在全部34例患者中，确认的客观缓解率（ORR）达到76.5%，疾病控制率（DCR）达到91.2%，中位缓解持续时间（DOR）达到7.6个月；中位无进展生存期（PFS）为8.4个月，中位总生存期（OS）未成熟；1年OS率为69.1%，2年OS率为62.8%。术后病理结果显示，80%的患者部分缓解，90%的患者达到R0切除，3例（30%）达到病理完全缓解，5例（50%）达到主要病理缓解。所有患者均出现不良事件，其中18例（52.9%）出现3级以上不良事件。19例（55.9%）出现免疫相关不良事件，其中5例（14.7%）出现3级以上免疫相关不良事件。探索性分析：治疗后，患者肿瘤免疫微环境中三级淋巴结构（TLS）的比例明显增加，同时CD3+、Foxp3+等免疫细胞密度降低。亚组分析：胃癌患者、高突变负荷患者、ECOG状态0患者、PD-L1 CPS≥1的患者确认的ORR较高。

结论

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗在未经治疗的晚期胃癌患者中显示出可接受的安全性特征，该组合治疗方案展现出良好的抗肿瘤活性，包括较高的客观缓解率（76.5%）、中位无进展生存期（8.4个月）和中位总生存期（未成熟），值得注意的是，即使是在PD-L1 CPS<1和CPS<5的亚组中，确认的客观缓解率也达到了70.6%和72.7%，显示该方案对于低PD-L1表达患者也具有显著疗效，接受该方案治疗后进行手术的患者与未手术患者相比，中位无事件生存期更长，提示该方案可提高手术机会和预后，探索性分析显示治疗后患者肿瘤免疫微环境发生了变化，提示该方案可能通过重塑免疫微环境发挥抗肿瘤作用，尽管该研究结果初步令人鼓舞，但需要更大样本量的临床试验来进一步验证该方案的疗效和潜在生物标志物。

原始出处

Chen, X., Xu, H., Chen, X. et al. First-line camrelizumab (a PD-1 inhibitor) plus apatinib (an VEGFR-2 inhibitor) and chemotherapy for advanced gastric cancer (SPACE): a phase 1 study. Sig Transduct Target Ther 9, 73 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01773-9.