天津大学常津教授/天津医科大学窦妍副研究员《ACS Nano》：用于阿尔兹海默症免疫代谢重编程的新型纳米药物

近日，天津大学及天津医科大学研究人员共同在《ACS Nano》上发表了题为“mTOR-Mediated Immunometabolic Reprogramming Nanomodulators Enable Sensitive Switching of Energy Deprivation-Induced Microglial Polarization for Alzheimer's Disease Management”的研究论文，该团队开发了一种新型免疫代谢重编程纳米药物（GAF NPs），该纳米药物由谷胱甘肽（GSH）功能化的金纳米笼（Au NCs）负载免疫抑制剂盐酸芬戈莫德（FTY720）组成。这种纳米药物可以穿过血脑屏障，定位于AD病变中的小胶质细胞，通过阻断Akt/mTOR/HIF-1α信号通路，实现对能量匮乏诱导小胶质细胞极化的灵敏切换，有效改善AD小鼠的认知功能下降。

阿尔茨海默症 (AD) 是一种毁灭性的神经退行性疾病，其特征是记忆和认知功能进行性衰退，长期以来缺乏有效的治疗方法。小胶质细胞是大脑固有的先天免疫细胞，可动态极化为 M1 促炎表型或 M2 抗炎表型，以响应不同干扰、维持大脑环境稳态，其驱动的免疫反应正在成为 AD 发病机制的核心触发因素。最近的证据表明，小胶质细胞免疫功能依赖于细胞内代谢途径的重新编程，这一过程称为免疫代谢。

AD 中脑葡萄糖代谢表现为区域特异性葡萄糖供应减少和神经元中葡萄糖可用性受限。在葡萄糖剥夺下，小胶质细胞的主要代谢表型由氧化磷酸化(OXPHOS)被重新编程转变为糖酵解，从而诱导小胶质细胞向 M1 促炎表型极化，为神经炎症输出提供内在支持。同时这种代谢异常加剧神经元能量缺陷，使小胶质细胞更易触发有害的免疫激活。基于此，该研究团队首次提出了mTOR介导的免疫代谢重编程纳米药物灵敏高效治疗阿尔兹海默症的新策略。

M1特异性生物标志物CD86和M2特异性生物标志物CD206双重染色等实验结果表明，GAF NPs促进小胶质细胞M1到M2表型极化。同时，GAF NPs处理后，促炎因子TNF-α和IL-1β水平大幅降低，而抗炎因子IL-10和TGF-β水平显著升高，从而有效缓解神经炎症。阻断Akt/mTOR/HIF-1α通路是GAF NPs促进小胶质细胞M1至M2表型极化的关键，其中生物能量代谢的调控具有重要的积极作用。

图1: GAF NPs促进mTOR介导的小胶质细胞M1至M2极化，缓解神经炎症

耗氧率（OCR，OXPHOS的指标）和细胞外酸化率（ECAR，糖酵解的指标）被用于检测不同情况下小胶质细胞的代谢情况。结果表明，GAF NPs诱导小胶质细胞代谢从糖酵解向OXPHOS转变，缓解了PDH缺乏和GLUT1介导的葡萄糖过度消耗引起的代谢异常。相关性分析表明，GAF NPs调控的葡萄糖代谢可作为小胶质细胞极化转换的灵敏有效指标。此外，调节小胶质细胞的代谢途径，促使其从炎症表型M1极化为修复表型M2，能够有效减轻神经炎症反应和神经元损伤。

图2: GAF NPs逆转葡萄糖代谢异常，发挥神经保护作用

凭借 GSH 介导的转运特性，这种纳米药物可以穿过血脑屏障并定位到 AD 病变中的小胶质细胞，从而保证其用于AD治疗的长期疗效。经过21天间隔给药后，GAF NPs治疗可诱导AD小鼠脑中小胶质细胞由M1到M2表型极化，恢复学习和记忆相关脑区的葡萄糖供应，减轻异常的葡萄糖代谢，显著抑制了AD小鼠海马和皮层中的小胶质细胞病理性促炎激活及其诱导的神经元损伤和Aβ积累。旷场、新物体识别、Y迷宫、水迷宫等行为学实验证明，GAF NPs通过mTOR介导的免疫代谢重编程显著改善了AD小鼠的认知功能。

图3: GAF NPs治疗改善AD小鼠的认知能力下降

图4: GAF NPs改善小胶质细胞免疫指示的脑能量代谢对抗AD

调节免疫代谢重编程可以灵敏地切换脑能量代谢依赖性小胶质细胞极化，减轻神经炎症反应，促进神经细胞的修复，对AD发挥神经保护作用。这项研究为阿尔兹海默症的治疗提供了新策略，也为纳米技术在神经疾病治疗中的应用提供了新思路。

常津教授：国务院特殊津贴专家，主要从事纳米生物医学材料和技术在肿瘤和老年痴呆等重大疾病诊疗方面的基础和应用研究。已承担国家重点研发计划、863重点项目、国家自然科学基金等项目50余项，发表学术论文350余篇， 其中IF>10的论文80余篇，累计SCI影响因子（IF）>2000，主编和参编国内外学术专著3部。荣获天津市自然科学一等奖1项， 天津市科技进步一等奖3项，被中国科协授予“全国优秀科技工作者”称号。

窦妍副研究员：长期从事阿尔兹海默病（AD）等神经退行性疾病发病机制研究及纳米药物研发。以第一/通讯作者（含共同）共发表SCI论文18篇，累计IF 214.2，其中IF＞10论文12篇；授权国家发明专利3项；已主持国家自然科学基金、天津市自然科学基金等青年项目。入选天津医科大学总医院“卓越新星”人才计划，作为核心成员入选天津市创新人才推进计划重点领域创新团队。

原文链接：

https://doi.org/10.1021/acsnano.3c03232.