Nat Mater：陈小元/杨震/晁洁通过DNA折纸技术，在空间上控制CD95信号诱导类风湿关节炎的免疫耐受

DNA折纸能够在空间上将分子组织成具有纳米精度的复杂几何图案。

2024年4月9日，新加坡国立大学陈小元、福建师范大学杨震及南京邮电大学晁洁共同通讯在Nature Materials  在线发表题为“A DNA origami device spatially controls CD95 signalling to induce immune tolerance in  rheumatoid arthritis”的研究论文，该研究描述了一种可重构的二维DNA折纸，它具有几何图案的CD95配体，可以调节免疫细胞信号，以缓解类风湿关节炎。

随着pH值的变化，该器件从封闭构型可逆地转变为开放构型，显示CD95配体的六边形图案，分子间间距约为10 nm，精确地反映了CD95受体簇在免疫细胞表面的空间排列。在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，DNA折纸在炎症滑膜组织中激活的免疫细胞中引起CD95诱导死亡信号的强大和选择性激活。这种局部免疫耐受改善了关节损伤，没有明显的副作用。该装置允许对细胞信号进行精确的空间控制，扩展了人们对配体-受体相互作用的理解，并且是开发针对这些相互作用的药物干预的有希望的平台。

类风湿性关节炎(RA)是一种影响多关节关节的系统性自身免疫性疾病。炎症过程的特征是各种炎症/免疫细胞(包括T细胞、B细胞和巨噬细胞)浸润到滑膜增生中，导致关节和骨骼的进行性破坏。尽管新的治疗方案发展迅速，但大多数RA患者尚未实现无严重副作用的长期疾病缓解。有效治疗类风湿性关节炎可能需要消除炎症滑膜组织中大多数活化的免疫细胞来减弱自身免疫反应。CD95/CD95配体(CD95L)信号通路在消除活化淋巴细胞和诱导对自身抗原的免疫耐受中起关键作用。激活CD95诱导死亡信号，诱导炎症关节中活化的免疫细胞凋亡，对于建立局部免疫耐受逆转RA具有很大的潜力。

研究表明，跨膜CD95受体以六方模式预先排列为“非信号”静息状态，并且在与CD95L结合后，它们进一步排列为六聚体超分子簇，分子间距离为大约10 nm组装细胞内复合物以进行信号转导。CD95诱导死亡信号的有效激活需要六聚体或膜结合CD95L，最佳分子间距约为10 nm。尽管先前的研究表明，一些合成支架(聚合物、树突、纳米纤维等)已被用于阐明细胞信号行为，但这些支架对配体间距、价和空间排列的控制有限。作为一种替代方案，设计DNA折纸可以编程以提供具有纳米精度的配体阵列的复杂几何图案，从而使精确调制的细胞信号和随后的细胞反应。

DNA折纸在CD95信号逆转RA的空间控制中的示意图和特征（图源自Nature Materials ）

该研究描述了一种利用可编程DNA折纸来调节炎症滑膜组织中活化免疫细胞的CD95诱导死亡信号的策略，以建立局部的RA逆转免疫耐受。这种DNA折纸被设计成以二维六边形模式显示CD95L阵列，分子间间距约为10 nm，与跨膜CD95受体簇的几何排列非常吻合。基于I-motif DNA序列的紧固件进一步耦合到DNA折纸，以响应pH触发实现可逆的构象关闭和打开转变。

设计的DNA折纸在中性条件下保持闭合构型，在弱酸性环境下转变为开放构型，以暴露CD95L阵列的六边形图案。这一特征极大地增强了炎症滑膜组织(pH ~6.5)中活化免疫细胞中CD95诱导死亡信号的选择性激活，同时保留了肝脏中表达低水平CD95受体的健康肝细胞 (pH ~7.4)，从而最大限度地减少了肝毒性。该研究证明，在胶原诱导关节炎(CIA)小鼠模型中，局部消融炎症滑膜组织中的免疫细胞可显著缓解慢性炎症，促进局部免疫耐受，改善关节损伤，且无明显副作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41563-024-01865-5