药代动力学及药理作用：小檗碱治疗糖尿病

近年来，糖尿病患病率呈急剧上升趋势，已成为威胁人类健康的第九大死亡原因。二甲双胍和糖皮质激素虽然具有良好的疗效，但由于一些不良反应，其应用往往受到限制。因此，迫切需要寻找安全有效、副作用少的天然药物来预防和治疗糖尿病。大量实验证实，小檗碱（BBR）就是这样一种天然药物。天然产物BBR是一种异喹啉生物碱，在中医治疗历史上已有1400多年的历史，广泛存在于各种植物/药用中草药（如黄连、小檗皮）中。已经进行了各种药理实验来评估抗糖尿病 BBR 及其并发症在各种细胞和动物疾病模型中的作用，并取得了可喜的结果。

但BBR生物利用度低、作用机制不明确是其临床应用受到极大限制的问题。此文旨在研究 BBR 的药代动力学，并粗略解释 BBR 给药后在机体影响下的变化，以阐明 BBR 吸收不良的原因，并提出解决方案，以提供未来具有高生物利用度的新剂型。同时，通过总结抗糖尿病BBR的分子机制，发现许多通路研究相对肤浅。因此，需要一个更深入的研究，以确定其详细的机制，以提供用于随后的动物和人的实验设计。

1. 药代动力学 BBR 概况

（1）吸收：BBR对各种疾病有良好的治疗效果，但其临床应用受到限制到一定程度，因为其不良的口腔吸收和生物利用度低。在临床用药方面，虽然静脉注射可以增加血液中的药物浓度，但临床试验发现会引起严重的副作用（如血压下降和呼吸停止）。

（2）分配：药代动力学特征表明，大多数研究组织中的 BBR 水平在给药后 4 小时比血浆中的水平高约 70 倍。然而，它在组织中保持相对稳定（例如，肝脏、肌肉、大脑、心脏和胰腺）。

（3）代谢：BBR被肝脏和肠道菌群代谢后，BBR的含量和结构会发生相应的变化。肠道是口服吸收和代谢的主要部位。BBR 加氢代谢途径是 BBR 可以被肠道菌群产生的硝基还原酶 (NRs) 代谢成可吸收形式的二氢小檗碱，然后在肠道组织吸收后氧化回 BBR 并进入血液。对这一过程的研究有利于更深入地阐明药物作用的物质基础。

（4）排泄：BBR主要在不同动物的肾脏（尿液和粪便）和胆汁中排泄。BBR排泄量从高到低依次为粪便>尿液>胆汁。对于小鼠，实验证明，给药原型BBR(I)是尿液中含量最高的化合物，尿液排泄量约为粪便中的两倍。

2. BBR机制研究

BBR治疗糖尿病的各种方法（↑=增加或改善；↓=减少或抑制）：

（1）降糖药：

BBR降低血糖的主要途径和分子机制：

BBR对糖尿病动物或细胞的抗高血糖作用：

（2）抗氧化应激和抗炎反应：

BBR抗氧化和抗炎作用的机制方面（↑=增加或改善；↓=减少或抑制；蓝色矩形代表炎症反应的相关通路机制；绿色矩形代表氧化应激的相关通路机制；和橙色代表炎症反应和氧化应激的相关通路机制）：

BBR对糖尿病动物或细胞氧化应激和炎症的影响：

此外，还可以调节脂质代谢障碍，调节肠道微生物群。肠道菌群的NR是促进BBR肠道吸收的关键因素。此外，BBR 对肠道 NR 活性的调节可能是其降脂机制之一。

综上所述，BBR在糖尿病治疗中的作用机制已被广泛讨论，主要集中在降血糖、抗炎、抗氧化应激、调节脂质代谢和肠道菌群五个方面。小檗碱涉及这五个方面。各方的作用不是分开的，而是相互影响、相互促进的。一些通路的激活可能发挥多种作用。至于BBR与药物的相互作用，未来应该更多地关注机制，多组组合技术（如代谢组学、宏基因组学、蛋白质组学）可以从整体代谢的角度理解疾病的发病机制，明确BBR干预的具体靶点和途径，进一步在基因和蛋白质上进行验证水平。建议对BBR干预后肠道菌群的变化进行深入系统的研究，并深入分析与糖尿病的相关性，以期找到疗效确切的活性成分或成分组。清晰的机制会变得更容易。

原文：Han Y, Xiang Y, Shi Y, et al. Pharmacokinetics and Pharmacological Activities of Berberine in Diabetes Mellitus Treatment. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:9987097. Published 2021 Aug 21. doi:10.1155/2021/9987097