圣路易斯华盛顿大学Aaron Johnson联合清华大学程功教授团队与合作者发现基于感染模型的系统性”大脑-肌肉”信号轴

患有细菌性脑炎、长新冠和神经退行性疾病的病人， 除脑部症状之外，其常病发有肌无力等运动器官症状。传统观点认为，神经炎症会诱发神经元凋亡，从而影响神经系统对肌肉的正常调控，因而出现肌无力症状。

2024年7月12日，Science Immunology杂志发表了名为Infection and chronic disease activate a systemic brain-muscle signaling axis的研究性文章。该研究发现了首个独立于神经连接体（Connectome），由中枢神经系统的分泌性因子对肌肉生理功能的的直接调控机制。

研究人员借助果蝇，构建了大肠杆菌脑部感染模型。结果显示，细菌感染虽然在24小时内被迅速清除，且感染仅仅局限于大脑，但却可以诱发长期的肌无力症状，表现为运动失能、肌肉线粒体膜电位的丧失以及肌肉线粒体复合体酶活的降低（图1 A-D）。传统观点认为，大肠杆菌感染会激活IMD通路（人类TNF-a同源通路），促进包括抗菌肽在内基因表达上升，诱发神经元凋亡，进而导致肌无力的发生。结果表明，直接激活IMD通路，确实可以诱发运动失能，但并不会直接影响肌肉的生理功能（图1 E,F）。上述结果提示，细菌感染可能通过不依赖于“IMD-抗菌肽-神经元凋亡”的途径，直接影响肌肉生理功能。

图1

进一步研究显示，大肠杆菌感染，新冠毒力蛋白ORF3a以及阿尔茨海默症等多种情况下，均会诱发大脑内ROS上调，激活JNK通路，促进Upd3（IL-6同源蛋白）表达并进入循环系统，最终作用于肌肉组织，激活JAK/STAT通路，导致肌肉细胞线粒体失能，最终呈现出肌无力的症状。该过程被命名为“系统性大脑-肌肉信号轴”。该机制不仅在疾病之间具有高度的一致性，且在哺乳动物中高度保守。研究人员利用腺病毒载体，在小鼠大脑中表达新冠蛋白ORF3a，从而诱导类似于长新冠的症状。ORF3a会诱发大脑内炎症风暴和神经元凋亡，促进包括IL-6等在内的炎性因子的上调（图2 A-F）。IL-6可穿透血脑屏障，诱发小鼠肌无力的发生（图2 G-J）。

图2

鉴于“系统性大脑-肌肉信号轴”‘’物种和疾病间高度的保守型，因此，其为治疗神经系统疾病并发性肌无力，提供了统一的潜在靶点，具有高度的科学意义和临床转化价值。

该文章由Washington University in St. Louis的Aaron Johnson教授联合清华大学基础医学院程功教授牵头，复旦大学、深圳湾实验室、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所、NIH以及University of Florida等主要机构通力协作，共同完成了该项研究。研究得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委、云南省“程功专家工作站”、云南省科技厅创新团队项目、西南联合研究生院科技项目、新基石科学基金、腾讯基金科学探索奖等项目联合资助。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adm7908