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iNKT细胞能够识别B细胞的脂质抗原，促进抗体亲和力成熟，增强B细胞记忆应答！

2024-07-22 《基因启明》公众号 《基因启明》公众号 发表于上海

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这项研究结果为对体液免疫的调控机制以及疫苗设计提供新的理论基础。相信随着科技的进步，人类对iNKT细胞潜力的开发必将攻克更多的医疗难题！

亮点

1.iNKT细胞可以替代TFH细胞，完成体内初级和次级免疫应答，这得益于记忆性滤泡辅助性 iNKT（iNKTFH）细胞的分化。
2.记忆性iNKTFH的形成依赖于DC细胞对iNKT细胞的活化，而B细胞与iNKT细胞的相互作用是再次应答中iNKTFH细胞增殖、记忆性B细胞增殖和抗体记忆应答的关键。
3.细菌自身合成脂类抗原是iNKT细胞通过直接辅助促进抗感染的抗体记忆应答的关键。
体液免疫是机体抵抗病原微生物的重要防线，B细胞记忆应答是体液免疫阻止病原微生物感染的关键。滤泡辅助T细胞（TFH）在促进抗体亲和力成熟、记忆B细胞分化和抗体再次应答中扮演重要角色。然而，对于细菌多糖等TI抗原，由于无法被TFH细胞识别，难以引起高亲和力IgG抗体和记忆应答。因此，这类抗原的疫苗效果较差，无法对机体起到保护作用。
恒定自然杀伤T（iNKT）细胞是CD1d限制性的先天类T细胞。已有研究表明，iNKT 细胞参与对体液免疫的调控。一方面，它可识别B细胞上的脂质抗原（包括细菌和真菌的糖磷脂和糖甘油酯），进而引发抗体反应；另一方面，iNKT细胞通过同源相互作用促进树突状细胞（DCs）的成熟，进而促进TFH细胞的发育。然而，iNKT细胞是否能直接辅助抗体记忆应答、如何辅助抗体记忆应答仍不清楚。
近期，一项题为Memory Follicular Helper Invariant NKT Cells Recognize Lipid Antigens on Memory B Cells and Elicit Antibody Recall Responses的研究表明，iNKT细胞可以替代TFH细胞，在TFH缺陷小鼠中通过对B细胞的直接辅助,促进抗体的亲和力成熟以及记忆应答。此外，细菌自身能合成脂类抗原是iNKT细胞通过直接辅助促进抗感染的抗体记忆应答的关键。
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为了排除TFH细胞的干扰，研究人员构建了T 细胞发育受损的小鼠模型，随后，小鼠被注射iNKT细胞的激活剂α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer），以“迫使”B细胞获得iNKT细胞的“帮助”。有趣的是，随着外源TI抗原的加入，受试鼠在没有TFH细胞的情况下成功诱导了体内初级和次级抗体反应，并且这一过程依赖于iNKT细胞——当α-GalCer缺失时，T细胞受损小鼠的免疫反应被完全抑制。
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小鼠血清中抗体滴度

那么，iNKT细胞是如何帮助B细胞进行记忆反应的呢？
在免疫后的小鼠中,研究人员发现了一种可长期存活的记忆性滤泡辅助性 iNKT（iNKTFH）细胞。为此，他们发明了一种专门针对iNKTFH细胞的染色技术，来标记其在小鼠体内参与B细胞免疫的含量。果不其然，在初次免疫后的60天内，iNKTFH细胞稳定存在于小鼠体内，甚至在120天后仍能被检测到；并且，这些细胞能够上调Bcl6的表达和IL-21的产生，证明了它引发强烈的“记忆性”抗体反应。
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记忆性滤泡辅助性 iNKT细胞与免疫相关因子含量

众所周知，TFH细胞的分化需要DC细胞和B细胞，而CD1d分子在DC细胞和B细胞中的表达对于iNKT细胞引发抗体反应至关重要。因此，为进一步了解记忆iNKTFH细胞分化的机制，研究人员从DC细胞或B细胞中删除了CD1d。
令人意外的是，DC细胞中缺乏CD1d的小鼠未能在效应期（第7天）和记忆期（第30天）产生记忆iNKTFH细胞；而在B细胞中缺乏CD1d的小鼠中，iNKTFH细胞仍然得到了正常发育。这说明，记忆iNKTFH细胞的形成依赖于DC细胞对iNKT细胞的活化，而B细胞对iNKTFH细胞的分化并不重要。
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记忆性滤泡辅助性 iNKT细胞的含量

有趣的是，尽管B细胞对iNKTFH细胞分化不是必需的，但却在二次免疫中与其相互作用，共同完成记忆反应。通过对小鼠进行检测，研究人员发现iNKTFH细胞主要聚集在滤泡中，当二次免疫发生时，滤泡记忆iNKTFH细胞被迅速招募到记忆B细胞上，记忆B细胞周围的iNKTFH细胞数量大大增多。同时，这一过程依赖于iNKT细胞激动剂α-GalCer的存在，α-GalCer的输注能够增加B细胞附近的iNKTFH细胞数量，细胞摄取抗原的能力更强。
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记忆性滤泡辅助性 iNKT细胞和B细胞在记忆反应中相互作用

由此看来， iNKTFH细胞和B细胞之间的相互作用对二次免疫至关重要，进一步的，研究人员试图阐明其中机制。功夫不负有心人，他们发现iNKTFH细胞与B细胞之间的相互作用依赖于B细胞对脂质抗原的呈递——当B细胞中脂质抗原呈递率极低时，iNKTFH效应细胞和记忆B细胞的增殖率降低，细胞数量减少，Bcl6表达、IL-21生成及继发性抗体生成量缩减，记忆iNKTFH细胞不再被招募到记忆B细胞上。
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脂质抗原对记忆性滤泡辅助性 iNKT细胞募集的影响

研究的最后，作者团队发现在缺乏外源脂类抗原的情况下，LPS促进的内源性脂类抗原不足以诱导B细胞与iNKT细胞的相互作用以及抗体记忆应答。因此，细菌自身能合成脂类抗原是iNKT细胞通过直接辅助促进抗感染的抗体记忆应答的关键。
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LPS诱导的自身脂质不足以引起记忆应答

综上所述，这项研究结果为对体液免疫的调控机制以及疫苗设计提供新的理论基础。相信随着科技的进步，人类对iNKT细胞潜力的开发必将攻克更多的医疗难题！

来源：《基因启明》公众号

参考文献：
Chen Z, Zhu S, Wang L, Xie D, Zhang H, Li X, Zheng X, Du Z, Li J, Bai L. Memory Follicular Helper Invariant NKT Cells Recognize Lipid Antigens on Memory B Cells and Elicit Antibody Recall Responses. J Immunol. 2018 May 1;200(9):3117-3127. doi: 10.4049/jimmunol.1701026. Epub 2018 Mar 26. PMID: 29581354.

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