【Blood】BR±V诱导和利妥昔单抗±来那度胺维持治疗初治MCL的随机研究

MCL初治方案

套细胞淋巴瘤(MCL)的初始治疗尚未标准化，需要考虑患者年龄和fitness，苯达莫司汀-利妥昔单抗(BR)通常用于老年患者。但BR诱导方案的缓解率不佳，复发很常见。在BR的基础上加入其他药物是改善预后的策略之一，包括硼替佐米，两项II期研究也证实BR联合硼替佐米（BVR）可行。因此可以假设，BVR较BR可带来高的完全缓解率（CR）和更长的无进展生存期（PFS）。此外，诱导后则经常使用利妥昔单抗（R）维持治疗，而利妥昔单抗联合来那度胺（LR）的维持方案或可较R单药改善PFS。

基于此，学者开展一项开放标签、随机II期E1411研究，旨在探索两个问题：对于初治MCL患者， 1)硼替佐米加入BR诱导(BVR) 是否改善无进展生存期(PFS)和/或2)来那度胺加入利妥昔单抗(LR)维持治疗是否改善无进展生存期(PFS) ?研究结果近日发表于《Blood》。

重点

1、以BR为基础的诱导和利妥昔单抗为基础的维持治疗MCL的总缓解率为88%，MRD阴性率为91%，中位PFS为6.9年。

2、无论是在诱导时加入硼替佐米，还是在维持时加入来那度胺，或两者结合，都无法改善老年对列(87%为>59岁)的PFS。

研究方法

该研究纳入初治、组织学确诊的成人MCL患者，共随机两次，诱导期随机接受BR或BVR，缓解或疾病稳定患者维持治疗期随机接受R或LR。A组为BR-R，B组为BVR-R，C组为BR-LR，D组为BVR-LR（图1A）。

研究结果

患者特征

研究纳入来自美国和加拿大101家中心373例患者。患者特征(表1)主要，包括为非西班牙裔白人男性，平均中位年龄为67岁，87%为≥60岁。各治疗组之间在患者特征方面较为平衡。MIPI评分分布：25%为低危，41%为中危，34%为高危。

患者分布

CONSORT图描述了患者的分布情况(图1B)。不合格的原因包括5例非MCL病理，4例实验室值缺失/超出范围。每组完成诱导周期的中位数为6个，完成6个周期BR和BVR的患者分别为155/179(87%)和149/179 (83%)。

疗效

诱导期

两种诱导方案的最佳总缓解率均为88%，BR和BVR的完全缓解率分别为59%和65%；2年PFS分别为74.8%和79.7% (HR=0.83；图2)，5年PFS分别为56.6%和56.2%。中位随访7.5年，BR组和BVR组的中位PFS分别为5.5年和6.4年。各治疗组的分层变量分布无差异。分层HR（使用校正 MIPI 评分和其他随机化分层因素）为0.90；单侧分层对数秩 p值=0.251，表明添加硼替佐米无显著获益。

诱导期的MRD

BR联合或不联合硼替佐米，导致外周血MRD阴性率为91%（10^-4)，并在第3周期诱导结束时达到该水平。无论是用NGS还是多色流式细胞术评估，都不影响该结果。少数在诱导中期或诱导末期未改善到该水平的患者PFS较短。

维持期

4组的患者数见CONSORT图(图1B)；R组和LR组的有效人群分别为136和140例。R组的2年PFS为77.8%，LR组为85.8% (图2)，分层对数秩检验（使用校正的 MIPI 和其他分层因素）的单侧 p 值为0.178，表明加用来那度胺无统计学显著获益。同样，在≥60岁患者和 MIPI 队列内进行分析时，也无差异（图3A B C）。此外诱导期间达到 CR 的患者的 PFS 似乎更长。

4组联合分析

当作为四个单独的治疗组进行分析时(图2C)， BR-R的两年PFS为77.7%，BVR-R为78.0%，BR-LR为80.1%，BVR-LR为91.2%，中位PFS分别为5.5、6.9、7.3和6.9年。

总体而言，整个研究人群中位随访7.5年，中位PFS为6.9年。对符合原始研究设计的患者(即年龄≥60岁，共87%)进行分析，中位PFS为5.5年，5年PFS为54.7%。对于≥65岁患者（64%），中位PFS为5.2年，5年PFS为51.5%。

标志物分析

138例患者的Ki-67、TP53和SOX11生物标志物可评估，其中18%的患者观察到Ki-67≥30%的危险因素，11%的患者观察到TP53免疫组化≥50%的危险因素，均与PFS和OS的较差结局相关(图3D E)。正如预期，在需要治疗的MCL患者队列中，SOX11阳性为92%。

安全性

诱导期

表2列出了血液学不良事件以及其他感兴趣的、发生率>5%的≥3级相关事件。与BR相比，BVR治疗的患者更常出现3-4级中性粒细胞减少，但发热性中性粒细胞减少和3级感觉运动神经病无差异。诱导治疗过程中发生3起5级不良事件：BR引起肿瘤溶解，BVR引起肝衰竭和心脏骤停各1例。

维持期

与R单药相比，LR治疗的患者以下≥3级毒性的发生率更高：中性粒细胞减少(10起事件vs. 5起事件)、皮疹(4起事件vs.0)、疲劳(8起事件vs. 1起事件)。与治疗相关的3例死亡包括LR组的心肌梗死、LR组的侵袭性鳞状细胞癌和R组的骨髓增生异常。66%的队列患者接受23-24个疗程，78%的患者至少接受12个疗程。在完成23-24个周期的患者中，82%的患者没有减少剂量或延迟。

LR组与R单药组相比，在完成计划的24个维持周期之前停止治疗更常见的原因为不良事件(15 vs. 7)，而较少的原因为疾病进展(11 vs. 22)。

第二恶性肿瘤

第二恶性肿瘤分别为：BR-R(18例)、BVR-R(21例)、BR-LR(27例)和BVR-LR(34例)；共66例患者，其中20例患者发生>1个第二恶性肿瘤。在51例非侵袭性非黑色素瘤皮肤癌中，17例发生于R维持组，34例发生于LR组(每个诱导组均为17例)。在浸润性肿瘤和黑色素瘤方面，BR-R组8例，BVR-R组14例，BR-LR组10例，BVR-LR组17例；包括3例MDS/AML（除BVR-LR组无外，每组各1例）及3例侵袭性B细胞淋巴瘤（均发生于BVR-R组，可能是MCL所转化）。虽然数量很少，但局部非黑色素瘤皮肤癌的增加似乎与来那度胺纳入维持有关。

总结

该II期随机研究纳入373例初治MCL患者(87%为≥60岁)。中位随访7.5年，BR与BVR的中位PFS没有差异(5.5年vs 6.4年，HR=0.90)。与BR相比，BVR治疗未发生意外的额外毒性，对接受治疗的总剂量/持续时间没有影响。不考虑诱导治疗，利妥昔单抗中加入来那度胺也未显著改善PFS，R vs LR组的中位PFS在为5.9年vs 7.2年（HR=0.84)。大多数患者在计划剂量下完成了计划的24个周期LR。

综上所述，在BR诱导中加入硼替佐米未延长初治MCL患者的PFS，此外与单独使用利妥昔单抗相比，LR维持与BR后更长的PFS无关。尽管如此，超过5年的中位PFS结果表明，BR诱导加利妥昔单抗维持治疗是老年MCL患者非常有效的初始治疗。

此外，虽然MCL中BTK抑制剂为基础的许多方案已发表或正在探索，BR诱导后利妥昔单抗维持治疗仍是新方案对比时的基准线，尤其是不适合强化治疗的高危患者。

参考文献

Smith MR,et al. Randomized Bendamustine-Rituximab(R) + Bortezomib Induction and R + Lenalidomide Maintenance for Mantle Cell Lymphoma.Blood . 2024 May 31:blood.2024023962. doi: 10.1182/blood.2024023962.