肿瘤患者治疗的“心”思考——合理选择，全程管理
2019-11-01 佚名 肿瘤威廉亚洲官网
随着肿瘤诊疗水平的提高，越来越多的肿瘤患者能够获得长期生存，与此同时，肿瘤相关伴随疾病亦越来越普遍，逐步获得重视。而肿瘤治疗相关心脏疾病则是诊疗过程中需要密切关注的伴随疾病之一。大连医科大学附属第一医院肿瘤科方凤奇教授分享“肿瘤患者治疗的‘心’思考”，结合临床实践，介绍肿瘤患者心脏并发症的流行病学、发生机理以及管理经验。
随着肿瘤诊疗水平的提高，越来越多的肿瘤患者能够获得长期生存，与此同时，肿瘤相关伴随疾病亦越来越普遍，逐步获得重视。而肿瘤治疗相关心脏疾病则是诊疗过程中需要密切关注的伴随疾病之一。大连医科大学附属第一医院肿瘤科方凤奇教授分享“肿瘤患者治疗的‘心’思考”，结合临床实践，介绍肿瘤患者心脏并发症的流行病学、发生机理以及管理经验。
方凤奇，主任医师、硕士研究生导师、医学博士，中华医学会心血管心血管病学分会肿瘤心脏病学学组委员兼秘书，中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会委员，中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 委员，中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组委员，辽宁省细胞生物学学会乳腺癌专业委员会 理事，辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会 常务理事 ，大连市医学会肿瘤学专科分会委员兼秘书，大连市中日经济合作交流协会健康医学分会 副秘书长，曾于日本北九州市立医疗中心研修交流，擅长乳腺癌、肿瘤心脏病学、抗肿瘤药物研发、肿瘤人工智能诊断临床医学研究.
肿瘤患者治疗的“心”思考
首先介绍了一例接受蒽环类药物致心力衰竭的经典病例，指出抗肿瘤治疗过程中心脏毒性可以导致患者“生了肿瘤，死于心脏”。随后，方教授从肿瘤治疗衍生出的心脏毒性、常见抗肿瘤治疗的心脏毒性的机制、心脏毒性的监测和管理三方面进行解读。
肿瘤治疗衍生出的心脏毒性
随着肿瘤治疗的慢病化，越来越多的肿瘤患者获得长期生存。造成肿瘤患者的死因主要包括：原发肿瘤死亡、继发肿瘤死亡、非肿瘤原因死亡。值得注意的是，肿瘤患者中因肿瘤导致的死亡人数逐年减少，而非肿瘤原因死亡的人数逐年增加。
不同类型的肿瘤，心血管事件发生率也不尽相同。在患有乳腺癌，子宫内膜癌，结直肠癌等肿瘤患者中，非癌症死亡原因最高；其中心脏疾病是重要原因（ > 40％的死亡率）。随着癌症患者长期生存率明显增加，肿瘤治疗相关的心血管不良反应的发生率及致死率与日俱增，心血管疾病目前已成为癌症生存者的第二大死亡原因。来自瑞典的流行病学数据显示，肿瘤患者的心血管事件发生率正逐年上升。
正是由于心血管毒性是肿瘤长期生存患者的主要死因，严重影响其生活质量和生存时间，引起广泛关注，肿瘤心脏病学（cardio-oncology）应运而生。2016年欧洲心脏病学会（ESC）发布的《癌症治疗和心血管毒性立场声明》指出， 肿瘤治疗相关心血管并发症包括9大疾病：心肌功能不全与心力衰竭、冠状动脉疾病、瓣膜病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、周围血管病和卒中、肺动脉高压和心包并发症。
常见抗肿瘤治疗的心脏毒性机制
乳腺癌常见的具有心脏毒性的药物包括：蒽环类药物（剂量依赖型）、烷化剂、抗微管剂和单克隆抗体。
蒽环类药物心脏毒性最主要的机理为氧自由基损伤学说和铁离子代谢紊乱学说。蒽环类药物心脏毒性特点为进展性，剂量依赖性，不可逆性和初次使用就可能造成损伤。因此，早期监测、积极预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要。1570546882400840.png
曲妥珠单抗心脏毒性可能的机制包括：一、心肌上有大量的HER-2受体。由曲妥珠单抗抗原抗体反应，引起BCL-XS及BCL-XL增加，可触发BAX蓄积、线粒体膜去极化、ATP耗竭以及心肌收缩功能的下降；二、抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用：研究表明曲妥珠单抗的心脏损伤机制与ADCC作用相关。越来越多的研究表明多种靶向药物和新的免疫治疗药物都具有不同程度的心脏毒性，但很多尚未研究清楚，所以在临床抗肿瘤治疗中要有预防心脏毒性的意识。
紫杉醇的心脏毒性发生率较低，具有自限性，停药后可自行恢复，且大多数发生心动过缓患者没有明显症状。
免疫检查点抑制剂引起心脏毒性的确切机制目前还不完全清楚，可能与对PD-1和CTLA-4的直接抑制作用有关。但需要警惕免疫治疗导致的免疫性心肌炎，虽然非常罕见，但一旦发生，目前没有有效治疗手段，死亡率高达46%。
肿瘤患者治疗过程中需注意联合用药会增加心脏毒性。《临床肿瘤学杂志》（JCO）发布的一项研究显示，曲妥珠单抗联合用药心血管毒性增加：单用曲妥珠单抗时心血管毒副作用的发生率为3% ~ 7%，曲妥珠单抗和蒽环联用时心血管毒副作用的发生率为27%，曲妥珠单抗和紫杉醇类联合使用时心血管毒副作用的发生率为13%。而来自丹麦的全国回顾性队列研究显示，蒽环类药物和曲妥珠单抗合用会显着增加心力衰竭的发生率。此外，紫杉类药物与蒽环类药物联合应用会增加心脏毒性，主要原因是紫杉类会降低蒽环消除，产生毒性代谢产物。因此，建议蒽环类药物在紫杉醇之前给予，并隔开两者之间输注的时间，降低蒽环类药物的剂量。
如何进行心脏毒性的监测和管理
心脏毒性的监测和管理包括：治疗前的基线筛查，治疗过程中的监测和治疗后的随访监测。
治疗前监测，包括心脏标志物、影像学检查和基线危险因素评估。其中，基线危险因素的评估是最易实现的，但却无明确的评分标准，缺乏风险分级标准。治疗过程中的心功能监测包括详细询问病史和全面体格检查。对于出现心功能不全的症状和/或体征的患者，首先推荐超声心动图进行诊断；如果超声心动图不可及或者技术受限时可选用心脏核磁共振检查或核素扫描；其次可选血清心脏标记物（肌钙蛋白和脑钠肽）或者超声心动图下测量的应变成像联合常规的影像诊断。确诊心功能不全的患者，应进行多学科讨论，必要时转诊心脏病专科，并由多学科讨论决定：是否继续原方案抗肿瘤治疗，或更换方案继续抗肿瘤治疗，或暂停抗肿瘤治疗，或停止抗肿瘤治疗。目前，全国多家重点医院，包括大连医科大学附属第一医院已开展肿瘤心脏病学专科门诊。
欧洲心脏病学会（ESC）发布的《癌症治疗和心血管毒性立场声明》中强调了肿瘤治疗过程中心脏毒性预防的重要性。而国内早在2013年，《蒽环类药物心脏毒性防治威廉亚洲博彩公司 》就已正式发表。2019年《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗威廉亚洲博彩公司 》推荐：首次使用蒽环类药物前应用右雷佐生以有效预防蒽环类药物心脏毒性（1A类据）。右雷佐生与蒽环的剂量比为（10 ~ 20）：1，快速静脉输注后即刻给予蒽环药物。多中心临床研究表明，右雷佐生联用蒽环类药物可以明显降低心血管事件的发生率 (39% vs. 13%， P < 0.001)。并且能降低充血性心衰的发病率(11% vs. 1%， P < 0.05)。同时，不管是临床研究还是META分析都证实右雷佐生不影响蒽环类药物的抗肿瘤疗效。右雷佐生在临床上的应用，使得蒽环类类药物心脏风险得以防控，是乳腺癌化疗中应用蒽环类药物的重要保障。此外，回顾性研究还发现，右雷佐生对于蒽环序贯曲妥珠单抗的患者有心脏保护作用。
对于心脏毒性的管理，除了预防以外，对已经出现临床/亚临床心功能异常的患者，强烈建议心脏专科医师或者肿瘤-心脏学专家来共同制定后续治疗方案。
总结
总体而言，肿瘤治疗过程中的心脏毒性需要进行细致的全程管理，这需要肿瘤科、心脏科与影像科医生共同参与。在肿瘤治疗前，需要对患者高危因素筛查，对患者进行合理归类。在肿瘤治疗过程中，需要遵循威廉亚洲博彩公司 与规范、合理选择治疗方案；使用心脏保护剂，尽可能降低药物对心脏的损伤。若在治疗过程中心功能监测指标存在异常，需要及时进行跨学科会诊与讨论。最后，还需要对患者进行长期随访监测，关注远期心血管毒性的发生。
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