NEJM：Nivolumab联合Ipilimumab新辅助治疗黑色素瘤，半数人达到pCR（NADINA试验）

对于可切除的III期皮肤型黑色素瘤的新辅助治疗研究，一直是近几年来黑色素瘤临床治疗领域探索的热门话题。同时新辅助研究在黑色素瘤上获得进展，也引领着其他瘤种开展免疫为基础的新辅助治疗探索。从疗效上看，目前Nivolumab联合Ipilimumab的双免疫组合，是黑色素瘤新辅助领域数据最多，也是疗效最好的联合方案，总体的pCR率达到了52%，而且成功地转化成了应答患者长期的无复发生存。

美国M.D.Anderson肿瘤中心不愧是全球范围内癌症治疗的先锋。该中心的Amaria教授在2018年同一年，前后在Lancet Oncoloy和Nature Medine上分别发表黑色素瘤双靶和双免疫新辅助研究的论文，从此揭开了黑色素瘤新辅助临床研究之路。

此次发表在NEJM上的NADINA试验结果，旨在比较伊匹单抗（ipilimumab）加上纳武单抗（nivolumab）两种免疫疗法用作新辅助疗法（即术前辅助疗法），与纳武单抗用作术后辅助疗法在黑色素瘤Ⅲ期临床试验中的有效性。

共有 423 名患者接受了随机分组。

新辅助治疗组的整体反应

在新辅助治疗组中，所有212名患者都接受了至少一剂新辅助免疫疗法，因此可以评估其病理反应。经中心评审，47.2%的患者达到病理完全反应（无残留活性肿瘤），11.8%的患者达到病理近完全反应（1%至10%残留活性肿瘤），总计59.0%的患者达到主要病理反应。此外，8.0%的患者为病理部分反应，26.4%为病理无反应，2.4%的患者在手术前病情进展；4.2%的患者尚未进行或放弃手术（表2和图S7）。局部与中心评估的病理反应差异很少，且主要低估了反应深度；仅有120名患者中的1人（0.8%）在中心评审中被分类为无主要病理反应，而本应是主要病理反应，74名患者中的4人（5.4%）被分类为主要病理反应，而本应无主要病理反应。在第6周，76名患者（35.8%）出现了客观影像学反应。

根据BRAF突变状态的疗效

在患有BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的患者中，估计新辅助治疗组12个月的无事件生存率为83.5%（99.9% CI，70.3至99.2），辅助治疗组为52.2%（99.9% CI，35.9至75.8）（进展、复发或死亡的未调整危险比为0.29；99.9% CI，0.11至0.79）。在患有BRAF野生型黑色素瘤的患者中，估计新辅助治疗组12个月的无事件生存率为83.9%（99.9% CI，70.1至99.9），辅助治疗组为62.4%（99.9% CI，46.0至84.7）（进展、复发或死亡的未调整危险比为0.35；99.9% CI，0.12至1.03）（图2A和2B）。在新辅助治疗组中，53.8%的BRAF突变型黑色素瘤患者和65.3%的BRAF野生型黑色素瘤患者达到主要病理反应。

在中位随访期 9.9 个月时，新辅助治疗组的估计 12 个月无事件生存率为 83.7%（99.9% 置信区间 [CI]，73.8 至 94.8），辅助治疗组为 57.2%（99.9% CI，45.1 至 72.7）。限制平均生存期的差异为 8.00 个月（99.9% CI，4.94 至 11.05；P<0.001；进展、复发或死亡的风险比为 0.32；99.9% CI，0.15 至 0.66）。在新辅助治疗组中，59.0% 的患者有显著病理学反应，8.0% 的患者有部分反应，26.4% 的患者无反应（残留活肿瘤 > 50%），2.4% 的患者出现进展；4.2% 的患者尚未进行手术或手术被省略。在新辅助治疗组中，显著病理学反应患者的估计 12 个月无复发生存率为 95.1%，部分反应患者的估计 12 个月无复发生存率为 76.1%，无反应患者的估计 12 个月无复发生存率为 57.0%。29.7% 的新辅助治疗组患者和 14.7% 的辅助治疗组患者发生了与全身治疗相关的 3 级或更高级别的不良事件。