Blood Adv：羟基脲治疗老年经典型MPN，不增加第二恶性肿瘤风险

羟基脲

骨髓增殖性肿瘤

经典型费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤 (MPN) 包括真性红细胞增多症 (PV)、原发性血小板增多症 (ET) 以及原发性和继发性骨髓纤维化 (MF)。诊断时的中位年龄为65-70岁。除表型异质性外，MPN转化为急性髓系白血病 (AML) 的倾向也不同，在诊断后的前10年内1-20%的患者会发生AML。此外MPN患者发生淋巴增生性疾病和实体瘤的风险也增加，且MPN 患者中这些第二性恶性肿瘤 (SM) 的发病率也随年龄增长而增加。

羟基脲 (HU) 是一种抗代谢和非烷化骨髓抑制剂，是 MPN 治疗中最常用的细胞减灭术（cytoreductive）手段，得到NCCN和ELN威廉亚洲博彩公司 均推荐作为高危ET和PV患者的一线细胞减灭治疗，以及高增生性MF。它不仅可降低血栓形成的发生率，也可改善老年ET和PV患者的生存率。但由于羟基脲可干扰DNA合成，它可能具有致突变和致白血病的潜力，尤其是在已经具有白血病转化固有风险的MPN患者中。然而关于羟基脲暴露对第二恶性肿瘤（包括AML和MDS）风险的影响，目前已有的数据不一致。

为评估血液和实体第二恶性肿瘤的发生率以及羟基脲对老年MPN患者第二恶性肿瘤发展的影响，耶鲁医学院血液科Nikolai A. Podoltsev教授牵头分析了SEER数据库4023例老年MPN患者，结果使用羟基脲患者发生第二恶性肿瘤的累积风险为19.88%，而未使用羟基脲的患者为22.31%，证实老年经典型MPN患者使用羟基脲不增加第二恶性肿瘤(包括实体瘤和血液肿瘤)风险。该研究结果近日发表于《Blood Advances》。

本文要点

•关于使用羟基脲是否增加MPN患者第二恶性肿瘤风险，这一话题仍存在争议。

•本研究结果表明，羟基脲不会增加老年患者第二恶性肿瘤风险，包括AML/MDS。

研究结果

作者分析了SEER医保关联数据库2010-2017年间的4023例老年MPN患者（条件包括66-99岁、随访超过半年等，排除非羟基脲和异基因移植患者），其中1688例PV、1976例ET和359例MF。

MPN诊断时的中位年龄为77岁。4023例 MPN患者中2683例 (66.7%) 在诊断后使用羟基脲。与未接受羟基脲的患者相比，使用HU的患者在诊断时年龄更高、女性和买入状态（State buy-in，是个人社会经济地位的代表）的可能性更大（表1）。此外非羟基脲使用者 (53.0%) ≥3种共病的比例高于羟基脲使用者 (44.7%，p < 0.01) 。研究随访患者最长达10.00年（中位数3.25），1168例（29.0%；674羟基脲使用者和494例非使用者）患者在随访期间死亡。羟基脲使用者的中位随访时间（中位3.58年）长于非羟基脲使用者（中位2.58年）。

共489例 (12.2%) 患者（197例PV、242例 ET 和50例MF）发生第二恶性肿瘤（实体瘤346例，血液肿瘤143例）。307例羟基脲使用者发生第二恶性肿瘤的中位时间为2.51年，182例从未接受羟基脲的患者为1.84年。羟基脲使用者和非使用者的第二恶性肿瘤累积发生率率分别为19.88%和22.31%，具有显著差异（Gray检验，p< 0.01；图2）。然而多变量竞争风险模型中校正社会人口统计学特征和合并症后，所有第二恶性肿瘤的风险与既往接受羟基脲(HR = 0.99，p= 0.92) 或羟基脲覆盖天数比例（PDC，proportion of days covered）（每10% PDC的HR= 1.01，p= 0.43；表2）无关。

具体而言，346例 (8.6%) 患者发生了实体第二恶性肿瘤，其中218例既往接受过羟基脲。本分析中三种最常见的实体第二恶性肿瘤类型为肺癌和支气管癌 (各n= 72)、乳腺癌 (n= 49) 和黑色素瘤 (n= 40)。羟基脲使用者中实体第二恶性肿瘤的累积发生率 (14.95%) 低于非使用者（15.25%，Gray检验，p= 0.03；图3）。在多变量竞争风险模型中，羟基脲既往使用 (HR= 0.92，p = 0.49) 和羟基脲PDC（每增加10%的HR= 1.00，p= 0.73；图4）均不影响形成实体第二恶性肿瘤的风险。

73例 (1.8%) 患者发生淋巴系血液第二恶性肿瘤，其中非霍奇金淋巴瘤31例。羟基脲使用者和非使用者的淋巴系血液第二恶性肿瘤累积发生率分别为2.51%和4.69%。Gray 检验（p= 0.10；图3）和多变量竞争风险模型（既往使用HU的HR= 1.01，p= 0.97；羟基脲PDC每增加10%的HR= 0.99，p= 0.80；图4）的结果显示两组之间没有差异。

70例 (1.7%) 发生髓系血液第二恶性肿瘤，其中分别有41例和15例患者发生AML和MDS。羟基脲使用者和非使用者的髓系恶性肿瘤累积发生率分别为2.42%和2.36%（Gray检验，p= 0.71；图3）。在多变量竞争风险模型中，不同羟基脲使用状态的骨髓血液学第二恶性肿瘤风险没有差异（羟基脲曾经使用的HR= 1.50，p= 0.11；羟基脲PDC每增加10%的HR= 1.06，p= 0.07；图4）。羟基脲使用者和非使用者的AML/MDS累积发生率分别为1.87%和1.99%；根据Gray检验（p= 0.57；图3）和竞争风险模型也没有显著差异（既往使用羟基脲的HR= 1.33，p= 0.30；羟基脲PDC每增加10%的HR= 1.03，p= 0.32；图4）。

与66-69岁MPN患者相比，年龄>85岁MPN患者发生任何第二恶性肿瘤 (HR= 0.63，p< 0.01)（表2）和实体第二恶性肿瘤(HR= 0.66，p= 0.03) 的风险均较低。与无残疾的患者相比，残疾患者发生任何第二恶性肿瘤(HR= 0.57，p < 0.01) 和实体第二恶性肿瘤(HR= 0.60，p= 0.02) 的风险也较低。但男性发生任何第二恶性肿瘤(HR= 1.23，p= 0.04)、淋巴系第二恶性肿瘤(HR= 1.90，p < 0.01) 和髓系第二恶性肿瘤(HR= 1.95，p= 0.01) 的风险更高。与居住在最高社会经济地位地区的患者相比，第4五分位数和第3五分位数的患者发生实体第二恶性肿瘤(HR= 0.71，p= 0.03) 和淋巴第二恶性肿瘤(HR= 0.40，p= 0.03) 的风险较低。此外，与PV患者相比，MF患者更有可能发生髓系第二恶性肿瘤(HR= 3.48，p< 0.01)。但人种、婚姻状况、合并症评分和买入状态似乎不影响实体、淋巴系或髓系第二恶性肿瘤的发展。

结论

这项大型、全面的美国登记研究随访了4023例老年MPN患者最长达10年，其中490例患者发生第二恶性肿瘤。在羟基脲使用者和非使用者中第二恶性肿瘤的累积发生率分别为19.88%和22.31%，使用羟基脲不影响总体发生第二恶性肿瘤以及实体和血液学第二恶性肿瘤和AML/MDS的风险。并且在多变量竞争风险模型中，羟基脲状态 (p= 0.09) 和羟基脲PDC 每增加10% (p= 0.07) 的骨髓血液学第二恶性肿瘤风险也没有差异。

尽管已知MPN患者发生第二恶性肿瘤风险高于一般人群，但本研究表明，老年MPN患者使用羟基脲不影响第二恶性肿瘤风险总体或其中AML/MDS的发生率，支持羟基脲作为该患者人群的首选细胞减灭术。

参考文献

Rong Wang ,et al. Second Malignancies among Older Patients with Classical Myeloproliferative Neoplasms Treated with Hydroxyurea.Blood Adv . 2022 Aug 2;bloodadvances.2022008259. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008259.

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