Nature子刊：治疗ALK肺癌和预防转移性疾病的疫苗

靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）的酪氨酸激酶抑制剂大大提高了ALK重排非小细胞肺癌癌症患者的生存率，但它们不足以实现完全治愈。一种新开发的疫苗引发了针对ALK的强烈免疫反应，根除了原发性肿瘤，并防止了小鼠转移性疾病的发生。

ALK重排的非小细胞肺癌（ALK NSCLC）占所有NSCLC病例的5-6%，并且出现了不同的ALK融合基因。ALK NSCLC患者通常是年轻且不吸烟的人。几种ALK靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已被批准用于患者，可在数年内控制该疾病。然而，由于ALK-TKI耐药性的发展，很少实现完全治愈。到目前为止，免疫检查点免疫疗法的额外使用所带来的益处有限。肿瘤复发后，可用的治疗方案疗效有限。因此，迫切需要找到ALK重排非小细胞肺癌的特异性疗法，以延长这些患者的生存期并实现完全治愈。

方法：该研究设想ALK靶向免疫疗法可以代表这个问题的解决方案。ALK是一种仅由肿瘤细胞表达的蛋白质，在正常组织中基本不存在。此外，ALK是ALK重排的NSCLC的致癌驱动因素，这表明涉及ALK下调的逃逸机制是有限的。最后，ALK是一种在癌症患者中具有天然免疫原性的蛋白质，这表明当ALK被肿瘤表达时，免疫系统会将其作为抗原进行感应。因此，该研究假设通过疫苗指导免疫系统更有效地识别ALK蛋白将有助于肿瘤根除和患者治愈，同时保护健康组织。

该研究通过鉴定了免疫原性ALK肽——在小鼠和人类中诱导ALK特异性免疫反应的ALK蛋白的一小部分——并基于其中一种肽开发了ALK特异性疫苗。在EML4–ALK驱动的NSCLC转基因小鼠模型中，当与ALK-TKIs和ICIs联合使用时，ALK疫苗治愈了高达70%的小鼠，这是单独或联合使用ALK-TKI和免疫检查点无法实现的结果。ALK疫苗与ALK-TKI和ICIs的组合阻断了肿瘤细胞在100%小鼠中的转移扩散，提供了对脑转移的完全保护（图1）。ALK肽疫苗在小鼠中引发了强效和特异性的免疫反应，支持临床使用的ALK疫苗的开发。

讨论&小结

当与ALK TKIs和ICIs一起给ALK NSCLC患者接种时，ALK疫苗可能是根除最小残留病灶的关键，当疾病得到控制时，这种病灶总是持续存在于患者身上，从而增加长期存活的治疗患者的数量。当接受TKI治疗的患者复发时，ALK疫苗可能用于减缓肿瘤生长。重要的是，ALK疫苗将适用于任何ALK癌症，包括ALK淋巴瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌症、胶质母细胞瘤和间质瘤，它们也影响年轻患者，可以用ALK TKIs控制，但很少治愈。

尽管前景光明，但预计在将这些结果转化为临床时会面临一些挑战。首先，ALK疫苗的抗肿瘤疗效将由ALK特异性T细胞启动的效力和质量决定：该研究表明，对ALK疫苗肽的弱反应只能产生有限的抗肿瘤效果。相比之下，当疫苗配方被设计为引发强烈的ALK特异性T细胞反应时，治疗效果是最大的。其次，尽管ALK在正常组织中的表达极为有限，接种ALK的小鼠也没有表现出毒性迹象，但ALK疫苗的安全性仍需在患者中直接证明。最后，肿瘤可能会找到摆脱ALK疫苗施加的免疫压力的方法。需要足够表达水平的主要组织相容性复合体I类（MHC-I），以便将肿瘤细胞表达的ALK疫苗肽呈递给效应T细胞。

因此，ALK疫苗的疗效应在ALK NSCLC患者中与ALK TKI和/或ICIs联合治疗进行测试。使用能够在患者中获得最大反应的疫苗配方，例如基于信使核糖核酸或肽的疫苗的新配方，将是临床成功的关键。临床试验可能会证实ALK疫苗的预测安全性。如果肿瘤通过下调MHC-I表达而逃脱，则可以将上调MHC-I表达的药物与疫苗联合使用。

参考文献：

2023. A vaccine to treat ALK+ lung cancer and prevent metastatic disease. Nature Cancer.DOI: 10.1038/s43018-023-00592-1.