中药小分子缓释导电水凝胶促进脊髓损伤后运动和膀胱功能恢复
2024-07-13 BioMed科技 BioMed科技 发表于上海
本研究研制了模拟天然脊髓匹配的电学和力学特性，同时缓释汉黄芩素的功能明胶水凝胶，重塑损伤后炎症微环境，并且增强神经再生，促进脊髓损伤修复。
脊髓损伤是一种极其严重的神经系统疾病，导致患者运动功能丧失以及神经源性膀胱功能障碍，并进一步导致尿路感染、尿失禁、肾衰竭和膀胱结石，对生活质量和社会经济地位产生负面影响。脊髓损伤后的炎症微环境以及神经再生困难是影响愈后的关键。因此，亟待发展改善脊髓损伤后运动和膀胱功能的新策略。
2024年7月3日，鼓楼医院陈一心团队和中国科学院戴建武再生医学研究团队合作在期刊《ACS Materials Letters》在线发表了题为 “Restoration of Motor and Bladder Functions after Spinal Cord Injury via Sustained Wogonin Release from Carbon Nanotube Incorporated Hydrogels” 的研究论文。本研究研制了模拟天然脊髓匹配的电学和力学特性，同时缓释汉黄芩素的功能明胶水凝胶，重塑损伤后炎症微环境，并且增强神经再生，促进脊髓损伤修复，为脊髓损伤修复治疗提供了一个免疫治疗与促进神经再生双管齐下的修复策略。
图1. 缓释汉黄芩素导电明胶水凝胶(Gl-C/W)治疗脊髓全横断损伤示意图。
研究团队利用碳纳米管良好导电性和高比表面积的性能，负载具有炎症调节作用的汉黄芩素，并与可见光交联明胶水凝胶复合，获得可以在损伤原位快速成胶、具有模拟脊髓力学性质、缓释汉黄芩素导电明胶水凝胶 (Gl-C/W)。扫描电子显微镜表明该水凝胶孔径在40-120 μm的微孔结构，有助于细胞粘附（图2A）。随着C/W的掺入，明胶水凝胶导电性能改善，有助于调控损伤处神经导电微环境（图2C）。神经干细胞种植在水凝胶上体外培养后，免疫荧光染色和qPCR结果显示，与其他组相比，Gl-C/W40组的Tuj-1+细胞元的比例及基因表达量明显增加，GFAP+胶质细胞的比例和基因表达量明显下调，说明. 缓释汉黄芩素导电明胶水凝胶增强神经干细胞向神经元分化（图2F-J）。
图2. Gl-C/W水凝胶物化性质表征对神经干细胞分化的影响。
诱导损伤激活的内源性神经干细胞迁移到损伤区域并向神经元分化是目前脊髓损伤修复最具有前景的修复方案之一。脊髓全横断损伤大鼠模型实验表明，植入Gl-C/W40水凝胶后，脊髓损伤区域神经干细胞标志物Nestin和神经元标志物Tuj-1阳性细胞数量明显增多，说明Gl-C/W40水凝胶增强内源性神经干细胞向损伤部位迁移及向神经元分化（图3A-D）。神经纤维标志物NF、少突胶质细胞标志物髓鞘碱性蛋白和内皮细胞标志物RECA+免疫荧光强度明显增强。以上结果表明，移植的导电水凝胶不仅可以作为基质弥补损伤间隙，还可以通过碳纳米管和药物协同作用，招募损伤激活的内源性神经干细胞，促进神经再生修复，增强新生血管，且血管生成可以进一步帮助神经元的存活和再生。
图3. Gl-C/W水凝胶促进神经再生和血管再生。
脊髓损伤后不平衡的炎症反应加重神经元损伤，因此，调节脊髓炎症微环境有助于改善脊髓损伤预后。植入Gl-C/W40水凝胶后，先可以显著降低大鼠脊髓组织中促炎表型的巨噬细胞数量，增加抗炎表型巨噬细胞数量 (图4)，有利于减弱炎症反应介导的继发性损伤并增强组织重塑。大鼠足迹实验、斜板实验及大鼠后肢运动功能评分表明移植Gl-C/W40水凝胶后的脊髓损伤大鼠具有更佳的后肢爬行能力及后爪支撑力，后肢评分更高（图4F-I）。
图4. 移植Gl-C/W水凝胶可有效抑制脊髓损伤后炎症反应，促进运动功能恢复。
膀胱尿液的储存和释放依赖于逼尿肌和尿道括约肌的同步收缩和松弛，由脊髓和大脑的神经活动所调节。脊髓损伤引起的神经源性膀胱炎增加了膀胱容量和尿量，同时也降低了排尿效率。炎症反应导致膀胱肥大和纤维化。脊髓损伤部位的神经再生有利于膀胱功能的恢复。移植Gl-C/W40水凝胶后，膀胱体积和重量减小 (图5A，B)，提示神经源性膀胱功能障碍后代偿性增生和肥大得到有效改善。Masson 染色显示，移植了Gl-C/W40水凝胶的大鼠膀胱未见明显纤维化，而脊髓损伤组膀胱逼尿肌和括约肌出现高水平纤维化 (图5C，D)。此外，H&E染色还显示，Gl-C/W40组膀胱逼尿肌和括约肌炎症细胞浸润和组织纤维化水平明显降低 (图5E，F)。上述结果表明，缓释汉黄芩素导电明胶水凝胶改善了脊髓全横断损伤大鼠膀胱功能。
图5. Gl-C/W水凝胶改善脊髓损伤导致的神经源性膀胱功能障碍。
简而言之，研究团队通过制备模拟脊髓组织物化性质的中药缓释功能，改善脊髓炎症和导电微环境，促进神经和血管再生，最终提高脊髓损伤后运动和膀胱功能的恢复。
文章通讯作者是中国科学院遗传发育所戴建武研究员、中国科学院苏州纳米所研究员沈贺和南京大学医学院附属鼓楼医院陈一心。南京中医药大学鼓楼医学院张强、中国科学院苏州纳米所博士后张璐璐为本论文的共同第一作者。该工作得到国家重点研发计划项目和中国科学院青年创新促进会项目的支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1021/acsmaterialslett.4c00081
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