Nat Commun：张爽/陈敦金/王凤超团队合作发现反复妊娠丢失的潜在治疗新靶点

胎盘是哺乳动物母体与胎儿进行营养、代谢物交换的特有器官，是妊娠过程中的关键环节。具有多能性的细胞滋养细胞分化成为合体滋养细胞、绒毛外滋养细胞是胎盘发育的重要事件。在多种胎盘相关性疾病（如子痫前期、胎儿生长受限、反复妊娠丢失）中，存在胎盘发育异常。然而，胎盘相关疾病的发病机制仍尚未完全解析。

2024年7月3日，广州医科大学附属第三医院张爽、陈敦金课题组与北京生命科学研究所王凤超课题组合作在Nature Communications 杂志上发表题为“KAT8-mediated H4K16ac is essential for sustaining trophoblast self-renewal and proliferation via regulating CDX2”的研究论文，该研究发现滋养细胞中特异性敲除MYST家族的乙酰转移酶KAT8，发现会导致滋养外胚层发育异常。

KAT8主要通过乙酰化H4K16来促进滋养层干细胞中CDX2的转录，进而调控滋养干细胞的多能性、增殖能力。该研究揭示了 KAT8 基因及其介导的 H4K16ac 修饰在维持滋养层干细胞功能和促进胎盘发育中的关键作用，为治疗反复妊娠丢失提供了新的思路。

该项研究中，研究人员通过构建 KAT8 滋养细胞特异性敲除小鼠模型，发现敲除滋养细胞中的 KAT8 基因会导致胎盘异常，最终导致胚胎死亡。进一步的研究发现，KAT8 基因缺失导致滋养层干细胞中 H4K16ac 水平降低，进而影响滋养层干细胞的自我更新和增殖能力。

通过测序分析发现，KAT8 通过乙酰化 H4K16 调控滋养干细胞多能性基因CDX2的表达。CDX2在维持滋养干细胞的自我更新中发挥着重要作用。而应用H4K16去乙酰化酶SIRT1 抑制剂 EX527 可以提高 H4K16ac 水平，并部分恢复CDX2的表达，从而促进滋养层干细胞的增殖和胎盘发育。

研究人员发现，反复妊娠丢失患者胎盘组织中 KAT8、H4K16ac 和 CDX2 的表达水平降低。此外，这些患者产生的滋养细胞类器官也表现出自我更新和增殖能力受损。EX527治疗可以显著改善这些缺陷，提示 KAT8-H4K16ac-CDX2 轴可能是治疗反复妊娠丢失的潜在靶点。

广州医科大学附属第三医院张爽研究员和陈敦金教授，北京生命科学研究所王凤超研究员，厦门大学王海滨教授为论文的共同通讯作者，广州医科大学附属第三医院的毕石磊博士、黄丽君博士，北京妇产医院陈永杰助理研究员为并列第一作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49930-6