Nature：全新阿尔茨海默症治疗方法：多感官伽马刺激促进淋巴系统清除淀粉样蛋白

引言

淋巴脑脊液系统（Glymphatic System）是近年来神经科学领域的重要发现，它指的是一种特殊的脑内清除机制，负责移除大脑中的代谢废物。这一系统的发现，为理解包括阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，简称AD）在内的神经退行性疾病提供了新的视角。在AD的病理过程中，淀粉样蛋白（Amyloid-beta，Aβ）的异常积累是其关键特征。淋巴脑脊液系统的有效运作，对于清除这些神经毒性物质至关重要，其功能障碍与AD的发展密切相关。

多感官伽马刺激，是一种创新的非侵入性疗法，通过特定频率的视觉和听觉刺激，来调节大脑的神经活动。2月28日发表于Nature的研究“Multisensory gamma stimulation promotes glymphatic clearance of amyloid”深入探讨淋巴脑脊液系统的工作原理、多感官伽马刺激的机制以及它们在阿尔茨海默病治疗中的应用前景。研究表明，40赫兹伽马频率的刺激能够促进脑内神经节奏的协调，从而改善淋巴脑脊液系统的功能，加速脑内废物，特别是Aβ的清除。因此，多感官伽马刺激在AD等神经退行性疾病的治疗中展现出巨大的潜力。

对淋巴脑脊液系统的研究起源于对AD等疾病深层机制的探索。近年来，伴随着神经影像技术的进步，研究人员逐渐揭开了这一系统在脑代谢和疾病中的重要作用。同时，多感官伽马刺激作为一种新兴的治疗方法，其在动物模型中对AD病理的改善效果引起了广泛关注。

淋巴脑脊液系统与淀粉样蛋白清除

淋巴脑脊液系统的功能

淋巴脑脊液系统是大脑中的一种独特的清除机制，主要负责移除大脑代谢过程中产生的废物。该系统通过脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）与脑间质液（Interstitial Fluid, ISF）之间的交换，促进了代谢废物的清除。在这一过程中，水通道蛋白Aquaporin-4在调节液体流动方面发挥着关键作用，保证了淋巴脑脊液系统的有效运作。

淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中的作用及其积累机制

淀粉样蛋白是一种在阿尔茨海默病患者大脑中积累的蛋白质，其异常聚集形成的斑块是该病的主要病理特征。随着年龄的增长，淋巴脑脊液系统的清除效率降低，导致淀粉样蛋白在大脑中的积累。这种积累不仅会损伤神经细胞，还会进一步阻碍脑脊液与脑间质液之间的正常交换，形成恶性循环。

脑脊液与脑间质液交换在清除淀粉样蛋白中的角色

在淋巴脑脊液系统中，脑脊液与脑间质液的交换起到了核心作用。这一交换过程不仅有助于维持大脑内部环境的稳定，还是清除淀粉样蛋白等代谢废物的关键途径。正常情况下，脑脊液沿着大脑的血管周围流动，带走了脑间质液中的废物。然而，在阿尔茨海默病患者中，这一过程受到了阻碍，导致淀粉样蛋白等毒性物质在大脑中积累，加剧了疾病的进展。

多感官伽马刺激的机制与效果

40赫兹多感官刺激对大脑区域的影响

40赫兹的多感官刺激，通过视觉和听觉信号的同步输入，激发大脑特定区域的神经活动。这种频率的刺激被证明能够增强大脑的神经同步性，特别是在与认知和记忆相关的脑区，如前额叶皮层。研究表明，这种刺激可以改善神经通路的效率，从而在一定程度上恢复或增强受损的认知功能。

伽马刺激如何促进脑脊液和间质液的流动

伽马刺激通过调节大脑的电生理活动，间接影响脑脊液和间质液的流动。这一刺激促进大脑内部压力的微妙变化，从而加速脑脊液在脑组织周围的流动，增强其与间质液的交换。这种增强的流体交换有助于更高效地清除脑内的代谢废物，包括淀粉样蛋白。

水通道蛋白aquaporin-4在淋巴脑脊液系统中的作用

水通道蛋白aquaporin-4在调节脑脊液和间质液之间的交换中扮演关键角色。这种蛋白质主要位于星形胶质细胞的足突上（astrocytic endfeet），负责调控水分的进出。伽马刺激能够间接影响aquaporin-4的表达和功能，从而优化淋巴脑脊液系统的清除效率。通过这种方式，多感官伽马刺激有望成为改善阿尔茨海默病患者脑部代谢和减缓病情进展的新策略。

研究策略

在进行多感官伽马刺激实验时，选择合适的动物模型至关重要。该研究采用了5XFAD转基因小鼠模型，这种模型能够模拟阿尔茨海默病的主要病理特征，如淀粉样蛋白的沉积。

实验中，采用了40赫兹的视听刺激，包括特定频率的光和声音，对小鼠进行一小时的连续刺激。刺激的强度和持续时间均经过精心设计，以模拟临床上可能使用的治疗条件。实验过程中，动物的行为反应和生理状态均被实时监测，以确保实验的安全性。

实验数据的收集包括脑电图（EEG）记录、脑组织的形态学分析以及淀粉样蛋白水平的测定。

多感官伽马刺激对淋巴脑脊液系统的影响

在该研究中，研究人员观察到多感官伽马刺激显著增强了淋巴脑脊液系统的功能。通过定量分析，发现在接受刺激的小鼠中，脑脊液流动速度比未接受刺激的对照组提高了约30%。这一结果表明，多感官伽马刺激可能通过促进淋巴脑脊液系统的流动，来发挥其治疗效果。

淀粉样蛋白在多感官伽马刺激下的清除情况

淀粉样蛋白的清除是评估多感官伽马刺激效果的关键指标。实验结果显示，在经过一系列刺激后，接受治疗的小鼠大脑中淀粉样蛋白的水平较对照组显著降低。特别是在海马区域和皮层，淀粉样蛋白的减少幅度最为显著，这表明多感官伽马刺激在清除淀粉样蛋白方面具有潜在的疗效。

多感官40赫兹刺激促进aquaporin-4依赖的淀粉样蛋白清除（Credit: Nature）

多感官伽马刺激对阿尔茨海默病模型小鼠的潜在治疗效果

除了淀粉样蛋白的清除外，研究人员还评估了多感官伽马刺激对阿尔茨海默病模型小鼠的整体疗效。经过一系列认知和行为测试后发现，接受多感官伽马刺激的小鼠在记忆保持和空间导航能力上均有显著改善。这些发现为多感官伽马刺激作为治疗阿尔茨海默病的潜在手段提供了有力的实验支持。

该研究发现，多感官伽马刺激能有效促进淋巴脑脊液系统的功能，加速淀粉样蛋白在阿尔茨海默病模型中的清除。这一突破性成果为阿尔茨海默病的治疗提供了全新的视角，尤其是在非药物治疗领域。同时也揭示了淋巴脑脊液系统在神经退行性疾病中的重要作用，强调了创新治疗方法的必要性。未来的研究可进一步探索多感官伽马刺激在临床应用中的可能性，以及如何将其与现有治疗方法相结合，为患者带来更全面的治疗方案。

尽管研究成果令人鼓舞，但也存在一定局限性。例如，目前的研究主要基于动物模型，其对人类的直接适用性尚需验证。未来研究需要在更广泛的样本和更长的时间跨度上验证多感官伽马刺激的效果和安全性。此外，探究其在不同阶段和类型的阿尔茨海默病中的应用效果，也是未来研究的重要方向。

Q&A

多感官伽马刺激如何影响淋巴脑脊液系统？

多感官伽马刺激通过特定频率的光和声波刺激大脑，能有效激活淋巴脑脊液系统的功能。这种刺激促进脑脊液与脑间质液的交换，加速代谢废物的清除，尤其是淀粉样蛋白，这对于阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗具有重要意义。

在阿尔茨海默病治疗中，如何有效利用淋巴脑脊液系统？

淋巴脑脊液系统在阿尔茨海默病中扮演着关键角色，因其能够帮助清除大脑中的有害物质。通过多感官伽马刺激等方法激活该系统，可以增强其清除功能，从而减缓或阻止疾病的发展。此外，结合药物治疗和生活方式的调整，可以更全面地应对阿尔茨海默病。

多感官伽马刺激对阿尔茨海默病患者的潜在益处是什么？

多感官伽马刺激的主要益处在于其非侵入性和针对性强的特点。它通过促进淋巴脑脊液系统的功能，帮助清除脑中的淀粉样蛋白和其他毒素，从而有可能减缓阿尔茨海默病的病理进程。此外，这种刺激方法对患者来说相对安全，且易于接受，有望成为未来阿尔茨海默病综合治疗方案的一部分。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07132-6

Murdock MH, Yang CY, Sun N, et al. Multisensory gamma stimulation promotes glymphatic clearance of amyloid. Nature. Published online February 28, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07132-6