JCI Insight：托法替尼阻断皮肤成纤维细胞和角质形成细胞中干扰素调节的生物标志物基因

系统性硬化症（SSc）是一种复杂的自身免疫性疾病，其特点是广泛的皮肤和内部器官纤维化。这种纤维化是由于成纤维细胞的异常活化和增殖，以及胶原蛋白的过度沉积引起的。除了皮肤受累外，SSc还可能影响到肺、心、肾和消化道等多个器官，导致器官功能障碍和患者的生活质量下降。此外，SSc的病因尚不完全清楚，但研究认为遗传、环境因素和免疫系统的异常反应都可能与其发病有关。

在过去的几十年里，对SSc的研究主要集中在疾病的病理生理机制上，尤其是成纤维细胞的角色。然而，尽管williamhill asia 对疾病的理解有所增进，但目前仍缺乏有效的治疗方法。大多数现有的治疗方法都是针对疾病的症状，而不是其根本原因。因此，寻找新的治疗策略和药物是SSc研究的重要方向。

近年来，Janus激酶抑制剂（如Tofacitinib）在多种自身免疫性疾病的治疗中显示出潜在的效果。这类药物的作用机制是通过抑制免疫细胞的活化和增殖，从而减轻炎症反应。因此，研究者开始探索这类药物在SSc治疗中的应用可能性。本研究是一项为期24周的随机对照试验以评估每日口服Tofacitinib与安慰剂在SSc中的疗效和安全性。

本研究共随机分配了15名早期弥漫性皮肤SSc的参与者，每天两次接受tofacitinib 5 mg或匹配的安慰剂，进行了I/II期双盲、安慰剂对照试验。主要的结局指标第24周内的安全性和耐受性。为了了解与tofacitinib治疗相关的每个皮肤细胞种群中基因表达的变化，本研究还比较了治疗开始后6周获得的穿刺皮肤活检中的单细胞基因表达。

研究结果显示，Tofacitinib具有很好的耐受性；在第24周之前或在第24周，没有参与者经历3级或更高级的不良事件，此外，疗效结果的趋势有利于tofacitinib，基线的成纤维细胞和角质形成细胞亚群中的基因表达显示出IFN激活的基因表达。Tofacitinib抑制了SFRP2/DPP4成纤维细胞（肌纤维细胞的前体）和代表周围成纤维细胞的MYOC/CCL19中的IFN调节基因表达（P < 0.05），以及表皮的基底层和角化层。巨噬细胞和DCs中的基因表达显示tofacitinib抑制了STAT3（P < 0.05）。在皮肤组织中没有观察到T细胞和内皮细胞的有临床意义的抑制。

Tofacitinib减少表皮角质形成细胞中的 I 型和 I 型干扰素及其他炎症特征

总之，这些结果表明，Tofacitinib能够有效抑制与SSc相关的IFN激活基因表达，特别是在成纤维细胞和角质形成细胞中。此外，Tofacitinib在治疗期间具有很好的耐受性，没有出现严重的不良事件，这些发现为Janus激酶抑制剂在SSc治疗中的潜在应用提供了有力的证据。

参考文献：Tofacitinib blocks IFN-regulated biomarker genes in skin fibroblasts and keratinocytes in a systemic sclerosis trial. JCI Insight. 2022 Sep 8;7(17):e159566. doi: 10.1172/jci.insight.159566. PMID: 35943798; PMCID: PMC9536259.