诺辉健康获国内“癌症早筛**证”，产业迈入加速期？

从国外到国内，癌症早筛这个赛道都正在逐渐升温。

前不久，Illumina收购旗下子公司Grail、Exact Science（癌症早筛公司）收购Thrive，无疑加大了这一赛道的热度。近年来，国内的癌症早筛赛道风口渐起。但是和2014年FDA批准Exact Sciences（癌症早筛公司）的Cologuard用于结直肠癌筛查相比，国内同类产品获批的用途均为“辅助诊断”。

近日诺辉健康获得了国内首个具有癌症早筛产品意义的注册证——其注册证中明确写明了“筛查”的预期用途，为此类注册证的获批打开了一个破局点。

其此次获批的产品为常卫清，它是中国第一个使用多靶点粪便FIT-DNA技术，检测粪便样本中与肠癌发生有密切关系的多种DNA和蛋白的分子指标（包括基因突变、基因甲基化变异和血红蛋白），是一款非侵入性居家使用的结直肠癌早筛检测产品。目前其售价为1996元。

据诺辉健康联合创始人兼CEO朱叶青介绍，常卫清历经7年研发，投入超过1亿美元，并完成了中国首个前瞻性、大规模、多中心癌症早筛注册临床试验“Clear-C”，最终拿下了中国癌症早筛第一证。

在利好消息的加持下，备受明星资本青睐的诺辉健康踏上了IPO之路。在常卫清获得创新三类医疗器械注册证的第二天，11月10日晚间诺辉健康向港交所递交了上市申请。

根据其招股书，目前诺辉健康手握两款商业化产品——常卫清和噗噗管（另一款结直肠癌早筛检测产品）。2018年、2019年及2020年上半年，常卫清和噗噗管共产生收入分别为1880万元、5400万元和980万元，分别占总营收的99.9%（1881.6万元）、92.7%（5827.5万元）、93.1%（1052.6万元）。

不难看出，短期内以常卫清为代表的肠癌早筛产品是诺辉健康主要的营收来源。继获得了具有早筛产品意义的注册证后，该企业的商业化探索会交出一份怎样的答卷？在回答这个问题之前，首先要明晰这个“中国癌症早筛第一证”的 “早筛”意义。

预期用途中首次出现“筛查”

此次常卫清注册证“早筛”的意义主要体现在以下两个方面：首次明确了具有“筛查”的用途，它的适用人群为肠镜依从性差的40-74岁的结直肠癌高风险人群（判定参照《中国结直肠癌早诊早治专家共识》）的筛查，这其中包含了具备肠癌高风险但是没有临床症状的人群。

此前，已获批的类似产品的预期用途多为辅助诊断，其适用人群为“临床医生建议做肠镜检查”的患者，为临床医生的诊断提供辅助性证据。

值得注意的是，朱叶青也强调，常卫清的预期用途是筛查不是诊断，其预期用途中明确了，本产品不能替代肠镜，不能用于普通人群的肿瘤筛查，临床诊断过程中不应以本产品检测结果作为临床诊断的唯一依据。“即便作为“金标准”的肠镜也只是筛查的作用，只有病理科的报告才能决定最终的诊断结果。”

根据世界卫生组织（WHO）出具的《癌症早期诊断威廉亚洲博彩公司 》，癌症早期诊断是对有癌症症状的癌症病人进行早期鉴别。相比之下，癌症早期筛查则是针对表面健康、尚未出现异常症状的目标人群进行潜伏期癌症和癌前病变的鉴别，大多数人的检测结果是阴性的。

在应用场景方面，获证后的常卫清首先将进入医院。比如医生在诊疗过程中，可以针对高风险人群提出使用常卫清的建议，从而做出一个初步的筛查。

“williamhill asia 第一步为什么选择医院？因为williamhill asia 想先有专业的背书，但是将来常卫清的主要应用场景一定是在院外。医生解决生死的问题，他没有动力运用早筛技术。”朱叶青表示。

朱叶青解释，在面向C端消费者时，常卫清也适用于一般人群。“它就是针对高风险人群的筛查，为了合规不能宣传它卖给平均风险的人群，但我也不能限制他们去买。”谈及不同人群使用常卫清的检测频次，他还补充说，一般风险人群可以每3年检测一次，而高风险人群每3个月检测一次会更有价值。

前瞻性大规模多中心临床试验成关键：早筛证获批的参考标准

此次注册证获批的“关键一役”来自一项注册临床试验（“Clear-C”）， 这项研究被称为是国内首个癌症早筛人群前瞻性大规模多中心注册临床试验。而之所以要做这项实验，则源于诺辉健康前期与药监局的密切沟通。

2018年5月，常卫清进入国家创新医疗器械审评绿色通道。朱叶青回忆，在设计临床实验时，他们反复问药监局的一个问题——中国到底能不能审批一张癌症早筛的注册证。药监局的回复是：“williamhill asia 从来没说不能有这张证，但问题是你是否愿意做大规模前瞻性的多中心临床试验。“

而此类实验的最难之处在于“多中心”，某地区性或全国性大PI（主任委员）发起临床试验时，需要考虑全局的组织和实施。将所有研究中心组织在一起，比单中心临床研究面临的监管、注册、合规性、运营和其他挑战要复杂得多。

“只要你的结果能达到（williamhill asia 的）预期，williamhill asia 就敢批。”

凭着这句话，诺辉健康经过6个月的反复谈论，最终确定了Clear-C的临床试验。该试验历时16个月，按照中国抗癌协会大肠癌专业委员会发布《中国结直肠癌肿瘤早诊筛查策略专家共识》定义的人群选取了5881例样本入组，比如具备年龄在40岁以上、有促发癌症的生活习惯或者家族史等条件。

这些样本属于结直肠癌高风险人群，他们来自全国八家三甲医院，包括牵头单位浙江大学医学院附属第二医院、复旦大学附属肿瘤医院、四川大学华西医院等。Clear-C将常卫清？与传统的结直肠癌临床筛查手段FIT（便隐血检测）进行了“头对头”比对研究，在今年9月的CSCO学术年会上，诺辉健康公布了Clear-C的一系列结果数据：

常卫清对结直肠癌的检测灵敏度为95.5%，FIT的检测灵敏度为69.8%；

常卫清对进展期腺瘤的检测灵敏度为63.5%，FIT的检测灵敏度为30.9%，而Cologuard对进展期腺瘤的检测灵敏度为42.4%；

常卫清对进展期新生物的检测特异性为87.1%；

常卫清对结直肠癌的阴性预测值（NPV）达到99.6%。

在朱叶青看来，常卫清99.6%的NPV是最打动国家药监局的一项数据，这意味着其漏检的可能性较小。阴性预测值（NPV）指待评价诊断方法判断为健康的被测者中真正未患病的比例，也是国际广泛认可用以衡量早筛产品的权威指标之一。

此外，为了进一步验证常卫清针对结直肠癌的临床性能，本次临床试验还回顾性地纳入了不同分期结直肠癌患者419例，和其他消化道疾病患者和其他癌症患者94例。这样做，一方面放大了阳性和阴性样本的数量，另一方面这些干扰病例会使样本的分布更均匀、对总体特征的反映更全面，据此得到的性能参数更为稳定。

据悉，诺辉健康还将开展后期的随访工作并继续挖掘Clear C试验的数据。丁克峰介绍，在分析了年龄亚组后，常卫清在不同年龄人群的表现存在差异。“和60-70岁的人群相比，常卫清在40岁-50岁的人群上的敏感性和特异性要高。”

立足结直肠癌，扩大癌种发力销售

除了常卫清这款产品，诺辉健康另一款商业化的产品是噗噗管，它是一种专有的非侵入性粪便FIT结直肠癌筛查产品，用于测试与结直肠癌相关的血红蛋白生物标记物。据悉，噗噗管是中国首个获国家药监局批准用于结直肠癌筛查的自检FIT筛查产品。

公司这两大核心产品对应的适应症均为结直肠癌，结直肠癌是常见的源自结肠或直肠的一种恶性肿瘤。目前，包括诺辉健康在内的多家企业发力结直肠癌早筛领域，很大程度上取决于该癌种早筛的突出效果以及经济卫生学价值。

结直肠癌是非常具有筛查普查价值的癌症。若在发展成为肿瘤前及早发现，一般可通过手术切除进展期腺瘤预防结直肠癌，患者的5年生存率可达到100%。根据《中国农村癌症早诊早治项目》（2006年-2017年）的数据，在常见的7个癌种中，结直肠癌的检出率最高，达到5.29%。“世界上只有40%的癌症可以做早诊早治，而结直肠癌的早诊率可以超过90%” 中国癌症基金会理事长赵平教授表示。

另外，从早期腺瘤发展至结直肠癌，往往需要十年左右的时间，90%以上的早期患者经过有效治疗也能够治愈。“结直肠癌有很长的发展期，williamhill asia 能在其中的任何时间阶段干预以降低癌症的发病率。因此，早筛的目的不只是降低死亡率，而是要去降低发病率。”朱叶青说道。

在患者的层面，由于肠镜检测的侵入性以及预约难问题，导致其依从性较差。另外，结直肠癌早筛具有显着的卫生经济学价值。结直肠癌前病变的治疗费约2万元，而晚期（四期）的治疗费用则超过25万元。据浙江大学医学院附属第二医院副院长丁克峰教授介绍，大肠癌的医疗费用位居恶性肿瘤的首位，其中多数患者在确诊时已进入中晚期，给中国的医疗卫生体系带来沉重负担。

与此同时，高危人群肠镜的检出效率亟需提高，从而最大化利用医疗资源。在浙江大规模CRC序贯人群筛查中，数据显示至少有70%的肠镜检测结果是阴性的。“williamhill asia 让本来需要做肠镜的病人进行分子检测（常卫清），检测为阳性的就不需要做肠镜。”浙江大学肿瘤研究所学术委员会主任郑树教授表示。

除了以上两种针对结直肠癌早筛的产品，诺辉健康还研发了胃癌及宫颈癌的癌症筛查后期候选产品。其中，针对胃癌的幽幽管已于2020年完成注册试验，并预期于2020年底向国家药监局提交注册申请；针对宫颈癌的宫证清也预期将于2021年启动注册试验，该试验入组人群约3-5万人，预计花费3-5年时间。

之所以布局胃癌和宫颈癌，朱叶青告诉亿欧大健康，胃癌是国内的第二大癌种，幽门螺旋杆菌的感染率很高，它也是我国胃癌的主要病因。其中未成年人防护尤为重要，他们可能是未来胃癌的高危人群。对于未成年人而言，定期检测幽门螺旋杆菌可能会是刚需。而在宫颈癌筛查领域，诺辉健康想做的是能够兼顾隐私性的居家取样产品。

谈及为何没有布局肝癌领域，朱叶青表示，企业需要追求投入产出比。肝癌发病特别快，从早期到晚期6个月左右，对于早筛而言，病情的发展周期没有足够的窗口期。

迈过了获证的第一步，接下来诺辉健康商业化的步伐即将加快。目前，诺辉健康建立了包括医院、体检中心、保险公司、药店及网上渠道在内的全国多个直销渠道，与35家保险公司合作，并于企鹅杏仁及平安好医生合作推广早筛产品。此外，它也将进一步扩大合作伙伴和自身销售团队，未来销售团队将达到千人的规模。

对于是否会和药企合作的问题，朱叶青强调，诺辉健康将专注于癌症早筛领域，药物目前不是专长，但是未来将考虑与它们合作。