EHJ：四川大学唐小强等团队合作揭示了衰老导致血管重构的潜在机制

老龄化增加了患心血管疾病的可能性，增加了全球死亡率，但是衰老诱导血管重构的机制尚不清楚。

2023年6月28日，四川大学唐小强、中国医学科学院/北京协和医学院陈厚早和济宁医学院闫波共同通讯在European Heart Journal在线发表了题为“Sirtuin 2 deficiency aggravates ageing-induced vascular remodelling in humans and mice”的研究论文，该研究探讨了细胞质去乙酰化酶sirtuin 2 (SIRT2)在衰老诱导的血管重构中的作用和潜在机制。该研究发现了一种以前未被认识到的表观遗传调节剂SIRT2在年龄依赖性血管衰老中的作用。

对人和小鼠主动脉的分析显示，SIRT2在SIRT家族中表达最高。研究结果发现SIRT2蛋白水平和活性随着年龄的增长而下降，SIRT2缺乏加剧了老年小鼠的血管功能障碍和重塑。转录组和生化分析显示，SIRT2通过抑制衰老控制蛋白p66^Shc及其下游mROS来部分调节血管衰老。

相比之下，活性氧(ROS)清除剂MnTBAP可以挽救老年小鼠的血管重构。在人类中，SIRT2共表达模块与衰老相关，对与年龄相关的主动脉疾病具有预测意义。这些发现证实了去乙酰化酶SIRT2作为血管老化保护者的作用，并提供了细胞质-线粒体轴(SIRT2–p66^Shc–mROS)对衰老诱导的血管重构至关重要的证据。

老龄化增加了患心血管疾病的可能性，增加了全球死亡率。在衰老个体中，动脉经历病理性重塑，导致与年龄相关的动脉疾病，包括高血压、动脉粥样硬化、动脉动脉瘤和冠状动脉疾病。通过对抗与年龄相关的信号来改善血管健康，促进健康老龄化和延长寿命。因此，血管再生对老年人有保护作用。然而，衰老诱导血管重构的机制尚不清楚。细胞内代谢物的损伤，如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)，是血管老化的一个原因。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸不仅是氧化还原反应的辅酶，也是非氧化还原NAD⁺ 依赖性酶的必需辅助因子，包括sirtuins、聚(ADP-核糖)聚合酶和CD38。内皮细胞NAD⁺ 信号网络的损伤是血管老化的可逆原因。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸增强疗法在抑制衰老诱导的血管重塑和其他功能衰退方面是有益的。

Sirtuin (SIRT)家族的成员是NAD⁺ 依赖的去乙酰化酶，调节寿命和心血管疾病。Sirtuin 2 (SIRT2)不仅主要定位于细胞质中，而且在应激条件下也会易位到细胞核和线粒体中。表观遗传因子SIRT2作为去乙酰化酶，减少组蛋白和非组蛋白的乙酰化、苯甲酰化、乳酸化和巴豆酰化。过去几年的研究揭示了SIRT2在延长寿命和抑制多种器官衰老引起的功能下降中的关键作用。例如，SIRT2的过表达延缓了系统性衰老。它通过诱导检查点激酶BubR1延长了早产小鼠的寿命，SIRT2的激活也有助于小鼠生殖衰老的逆转。此外，骨髓中的SIRT2通过NLRP3炎性小体的乙酰化开关，延缓了造血干细胞的衰老，抑制了衰老相关的胰岛素抵抗。

在神经系统中，SIRT2在发育过程中促进白质少突胶质形成，研究人员发现在少突胶质细胞祖细胞中恢复SIRT2促进衰老过程中髓鞘再生。然而，很少有研究试图了解SIRT2在心血管衰老中的作用。该研究团队之前的研究表明，SIRT2通过激活LKB1-AMPK信号来维持代谢健康，从而调节心脏衰老。因此，假设SIRT2可能参与年龄依赖性血管重构是合理的，但目前很少有直接证据。

线粒体活性氧(mROS)是血管重塑和衰老的关键。线粒体活性氧靶向药物在治疗心血管疾病方面具有一定的治疗价值。细胞质和核因子可通过靶向位于线粒体中的酶。然而，细胞质/细胞核-线粒体- mROS信号在血管老化中的调控机制仍不清楚。线粒体衔接蛋白p66^Shc是一个细胞质-线粒体旅行者，在细胞质中被磷酸化和激活，并易位到线粒体中参与过氧化氢的生成。抑制小鼠p66^Shc可延长寿命，减少血管老化，减少心肌缺血、中风、糖尿病血管病变等相关疾病。然而，p66^Shc-mROS轴的上游细胞质调节因子在老年心血管组织中尚不完全清楚。

衰老导致血管重构示意图（图源自European Heart Journal）

在这些Sirtuins中，SIRT2在人和小鼠的主动脉中含量最高。研究结果表明衰老主动脉中SIRT2活性降低，SIRT2的丧失加速了血管老化。在老年小鼠中，SIRT2缺乏加重了衰老引起的动脉僵硬和收缩-松弛功能障碍，并伴有主动脉重构。转录组和生化分析显示，衰老控制蛋白p66^Shc和线粒体活性氧(mROS)的代谢有助于SIRT2在血管衰老中的功能。SIRT2通过在赖氨酸81上去乙酰化p66^Shc来抑制p66^Shc的激活和mROS的产生。

MnTBAP消除活性氧抑制SIRT2缺陷介导的血管重构和血管功能障碍在血管紧张素ii挑战和衰老小鼠中的加重。主动脉中SIRT2共表达模块随着物种的衰老而减少，是人类年龄相关主动脉疾病的重要预测因子。总之，该研究结果表明去乙酰化酶SIRT2是一种延缓血管老化的衰老反应，细胞质-线粒体轴(SIRT2-p66^Shc-mROS)对血管老化很重要。因此，SIRT2可能作为血管再生的潜在治疗靶点。

原文链接：

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehad381/7209255