Sci Adv：中山大学郭剑平/许丽霞/谢伟等合作发现肝细胞癌的治疗新靶点

在生理学上，FoxA1在肝脏分化和发育中发挥关键作用，而在病理学上，在前列腺和乳腺癌中显示出致癌作用。然而，在肝癌发生中，它的作用和上游调控仍不清楚。

2024年2月7日，中山大学郭剑平、许丽霞、谢伟及广州医科大学梁颖共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Atypical inflammatory kinase IKBKE phosphorylates and inactivates FoxA1 to promote liver tumorigenesis”的研究论文，该研究证明了FoxA1在肝癌中起到抑制肿瘤的作用。利用CRISPR基于激酶组学筛选方法，发现非经典的炎症激酶IKBKE能够抑制FoxA1的转录活性。

值得注意的是，IKBKE直接结合并磷酸化FoxA1，减少其复合物形成和DNA相互作用，导致肝细胞恶性肿瘤的增加。非磷酸化模拟Foxa1敲入小鼠显著延迟了在水力动力学转染小鼠模型中的肝肿瘤发生，而磷酸模拟Foxa1敲入则模拟了Foxa1敲除小鼠的表型，表现出发育缺陷和肝脏炎症。值得注意的是，Ikbke敲除延迟了二乙基亚硝胺（DEN）诱导的小鼠肝肿瘤的发展。综上所述，该研究不仅揭示了FoxA1作为IKBKE在肝细胞癌（HCC）中的一个真正的底物和负核效应器，还提供了一个有希望的策略来针对IKBKE进行HCC治疗。

肝癌是男女性死亡的第四大癌症原因（占所有癌症死亡的8.2%）。值得注意的是，肝细胞癌（HCC），即肝癌的最常见形式，通常由过度饮酒、病毒性肝炎[乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）]或非酒精性脂肪肝伴有炎症所引起，这些因素会促进肝纤维化和肿瘤发生。因此，HCC被认为是一种炎症性疾病。因此，在一种诱癌物诱导的小鼠HCC模型中，抑制肝细胞中的信号转导和转录激活子3（STAT3）可以成功阻断HCC的发展。此外，促炎细胞因子如白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF），分别激活STAT3和核因子κB（NF-κB）信号通路，在HCC的发生和发展中发挥重要作用。值得注意的是，在二乙基亚硝胺（DEN）诱导和HBV表面抗原驱动的HCC小鼠模型中，抑制NF-κB可以增加肝细胞的增殖。然而，目前尚无有效的策略来通过靶向NF-κB途径来对抗HCC。

NF-κB抑制剂激酶亚单位ε（IKBKE）属于非经典的IκB激酶。已经报道IKBKE和TNF受体相关因子（TANK）结合激酶1（TBK1）参与肝脏和脂肪组织中的能量储存和炎症程序，IKBKE的异常性导致肥胖。除了调节NF-κB和STAT1-干扰素调节因子3/7（IRF3/7）介导的炎症信号通路之外，IKBKE在肿瘤发生中的功能也以许多其他方式进行了解码。例如，IKBKE与STAT3激活相结合，组成了一种细胞因子信号网络，存在于某些免疫激活的三阴性乳腺癌中，IKBEK还促进了Yes1相关转录调节因子（YAP）的磷酸化，以减轻YAP对细胞抗病毒反应的影响，这在约30%的HCC患者中发生。作为一种可诱导的激酶，IKBKE可以被各种细胞因子或化学因子诱导，包括12-肉豆蔻酸13-酯（PMA）和脂多糖（LPS）。可以想象，与炎症相关的HCC会具有高水平的IKBKE；然而，IKBKE在HCC中的功能仍在探索之中。

模式机理图（图片源自Science Advances ）

最初被识别为涉及肝细胞分化和发育的肝细胞核因子3-alpha（FoxA1），最近由于其在肿瘤发生中的致癌作用，特别是在乳腺和前列腺癌中，引起了更多的关注。FoxA1可以协助雌激素受体（ER）或雄激素受体（AR）调节下游基因表达，由于其在促进前列腺肿瘤发生中的增益性突变，被认为是前列腺癌治疗的有效靶标。肝癌的性别二态性表现为雌激素可以预防和雄激素可以促进肝癌，这在DEN诱导的HCC小鼠模型中很大程度上依赖于Foxa1和Foxa2的存在。最近，FoxA1被认为在某些研究中可能发挥潜在的肿瘤抑制作用。因此，迫切需要努力来识别FoxA1的上游调节因子，并因此为HCC开发有效的治疗干预措施。

总之，该研究首次揭示了FoxA1在HCC中的肿瘤抑制作用，并进一步整合了CRISPR基于筛选方法、生化研究和遗传学小鼠模型，证明了积累的IKBKE介导的FoxA1磷酸化和失活促进了肝癌的发生，而这可以通过IKBKE抑制剂有效地减轻。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk2285