转化性研究彰显乳腺癌探索新领域

（图：热忱的听会者）

　　特别安排两场转化性研究相关报告，年终回顾中单独分出转化医学领域，大会主旨——“为乳腺癌领域基础科学家与临床医师构建交流与合作平台”……从种种“迹象”不难看出，转化医学在本次圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）中的重要地位。

　　■进展篇

　　内分泌治疗相关转移性乳腺癌的特点

　　哪些接受内分泌治疗的乳腺癌患者有远期复发风险？哪些患者在治疗5年后需要延长内分泌治疗？研究显示，与未转移者相比，早期转移者的PLK1信号事件、FOXM1、AuroraB信号通路异常；与晚期转移者相比，早期转移者的AuroraB信号通路、C-MYC、PLK1信号、FOXM1异常；与未转移者相比，晚期转移者的P75介导信号通路、TNF受体信号通路异常。这些基因位点可能成为未来治疗的靶点。

　　早期ER阳性乳腺癌复发的辨别

　　他莫昔芬治疗期间早期复发乳腺癌有明显不同的生物学特点，患者生存时间更短。若能可靠预测哪些患者早期复发，就可及时采取内分泌治疗以外的治疗手段，以预防早期远处转移。会上，一项研究通过基因芯片对不同时期复发乳腺癌标本的91个基因表达情况进行了分析。结果显示，在接受他莫昔芬治疗早期复发和晚期复发的雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者之间，存在明显的分子学差异，主要是在凋亡和增殖方面。早期复发者表达增加的基因包括CALM1、CALM2、CALM3、SRC、CDK1和MAPK1；晚期复发者包括ESR1、ESR2、EGFR、BCL2和AR。

　　非典型乳腺病变的乳腺癌风险

　　诊断为乳腺导管非典型增生（ADH）、乳腺小叶非典型增生（ALH）、小叶原位癌（LCIS）和交界性ADH/DCIS的女性，面临着乳腺癌风险增大的危险。

　　麻省总医院的一个研究组对1987-2010年间全部有电子版的文献进行了分析（42950例），其中2942例为非典型性乳腺病变，ADH占41%、ALH占28%、LCIS占19%、DCIS占12%。随访10年结果显示，各种非典型性乳腺病变发生乳腺癌的风险分别为ADH 17.3%、ALH 20.7%、LCIS 23.7%、DCIS 26%，同侧乳腺癌发生可能性略大于对侧。所有患者中18.9%明确接受过药物干预，这些患者发生乳腺癌的比例明显降低（7.5%对21.3%，P<0.05）。

　　影响辅助内分泌治疗预后的分子特征

　　研究者通过对606例他莫昔芬治疗5年的乳腺癌患者的基因表达特征分析，建立了2个评分系统：MKS（计算12个有丝分裂相关激酶表达情况的平均值）与ERS（计算4个雌激素相关基因的表达水平）。结果显示，高MKS和低ERS患者的无远处转移生存比例更低，这些肿瘤在起始2.5年内的复发比例高；而高MKS和高ERS患者5年后远期复发比例较高，此类人群他莫昔芬治疗5年后适宜进一步延长内分泌治疗时间。

　　HER2靶向治疗难消除定位于基底膜的细胞

　　HER2阳性导管原位癌（DCIS）研究发现，经拉帕替尼治疗后肿瘤内部形成坏死囊泡，但定位于基底膜肿瘤细胞治疗后仍表达Ki67和HER2。基因芯片分析显示，拉帕替尼治疗后定位于基底膜肿瘤细胞的BCL2选择性上调。拉帕替尼联合ABT737对定位于基底膜肿瘤细胞的抑制作用明显增强。此外，定位于基底膜的细胞可能是对HER2靶向治疗耐药的乳腺癌细胞亚群，单纯HER2靶向治疗可能难以完全清除，双重阻断HER2和BCL2可带来更好的效果。今后将继续评估是否曲妥珠单抗治疗有相同问题，以及其他基底膜细胞蛋白在肿瘤微环境中的作用。

　　单纯外科切除DCIS的复发风险预测

　　ECOG E5194研究根据以往数据开发了一种DCIS风险评分计算方法。研究前瞻性地评估了DCIS评分与同侧乳腺事件发生的相关性。随访10年的结果显示，在所有乳腺事件方面，低、中、高组事件发生率分别为12.0%、24.5%和27.3%（P=0.02），同侧浸润性乳腺癌的发生率分别

　　为5.1%、8.9%和19.1%（P=0.01）。多因素分析可见，DCIS是独立于临床因素（他莫昔芬治疗、分级、阴性边界宽度）的预测因子，为新诊断DCIS的治疗选择提供了新的临床工具。

　　本报记者 郭志强 发自美国圣安东尼奥

　　■回顾篇

　　从转化性研究发展之路 看乳腺癌研究十年转身

　　过去十年间，乳腺癌研究取得了令人瞩目的进展。2001年，乳腺癌诊治主要基于肿瘤大小、淋巴结数目，十年后的今天，肿瘤生物学已被逐步引入其治疗，如治疗靶点和预后基因分析等。且williamhill asia 可更好地理解乳腺癌异质性及探索适合生物标志物以指导临床，并考虑通过更低毒治疗给患者带来更佳转归。这从近年来转化性研究进展可见一斑。

　　ER与mTOR的交互:克服内分泌治疗耐药

　　理论基础 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）可通过不依赖配体的形式来活化雌激素受体（ER）表达，而雌二醇可抑制p13激酶/mTOR阻断诱导的凋亡。mTOR有望成为改善内分泌疗效的理想靶点。因此，对ER和mTOR的双抑制是临床实践中克服内分泌治疗耐药的一个成功范例。

　　研究证据 BOLERO-2Ⅲ期研究纳入了724例患者，将其随机分为依西美坦+依维莫司组或依西美坦+安慰剂组。结果显示，两组无进展生存（PFS）期分别为7.4个月和3.2个月，提示了这种联合的协同作用。那么，mTOR抑制在二线治疗中能否成为一个新的标准？williamhill asia 仍需继续“等待和观察”。

　　抗HER2双靶点:克服靶向HER2治疗耐药

　　理论基础 从转化性观点看，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的联合有一定协同作用，因前者可持续抑制人表皮生长因子受体2（HER2）活性，而后者可通过作用于HER2二聚体从而抑制多重HER信号传导通路。

　　研究证据 目前，抗HER2治疗已取得了一些进展。Ⅲ期CLEOPATRA研究显示了研究者在克服HER2靶向治疗耐药方面“从实验室到临床”的努力和探索。结果显示，对于HER2阳性晚期乳腺癌，曲妥珠单抗+多西他赛中加入帕妥珠单抗可使PFS期改善6.1个月，为HER2双重阻断策略提供了有力支持。此外，对于靶向针对HER2及其他HER家族成员的来那替尼（neratinib），也有研究围绕其单药疗效及安全谱进行了探讨。基于这些有益探索，本人担任主要研究者（PI）的NSABP FB7研究（探讨曲妥珠单抗与来那替尼新辅助治疗HER2阳性进展期乳腺癌的研究），也会在最近加入曲妥珠单抗+来那替尼组，以对抗HER2双靶点相关内容进行进一步的探索。

　　首都医科大学附属世纪坛医院 纽约州立大学石溪分校癌症中心 卢敏 发自美国圣安东尼奥

延伸阅读: 圣安东尼奥乳腺癌会议系列报道集:

• 圣安东尼奥乳腺癌会议：精彩实录
• 转化性研究彰显乳腺癌探索新领域
• 早期乳腺癌研究进展
• SABCS：乳腺癌干细胞对抗化疗和放疗的机制被初步揭开
• NEJM：两种HER2抑制剂联用能显著延长乳腺癌生存期
• 双膦酸盐+内分泌治疗减少绝经后早期乳腺癌复发
• 糖尿病与肥胖提高乳腺癌风险
• 乳腺癌保乳术后近距离放疗乳房切除术风险加倍
• 2011圣安东尼奥乳腺癌会议热点预测

有关乳腺癌一些热点研究

• BSGI：乳腺癌术前辅助检查的工具，较MR更优
• Cell cycle：线粒体可能是乳腺癌的致命要害
• Lancet荟萃分析：化疗降低乳腺癌死亡率1/3
• 治疗心衰药物地高辛可抑制乳腺癌扩散
• Lancet：MRI对多数乳腺癌患者几乎无益
• Lancet:宫颈癌与乳腺癌发病现状堪忧
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• 上海乳腺癌现阶段流行趋势及中国现状小结
• Herceptin 在HER2+乳腺癌的辅助和新辅助治疗
• HER2从转移性乳腺癌到早期辅助的循证和个体化治疗
• NEJM：在HER2阳性乳腺癌中的曲妥珠单抗辅助治疗
• TACE联合全身化疗或延长乳腺癌术后肝转移患者生存期
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