RMC-6236通杀KRAS所有突变，有望成为新一代王者

KRAS靶点在癌症领域可谓是“大名鼎鼎”，据统计，在所有肿瘤中，RAS突变导致的肿瘤约占30%，而其中KRAS突变的比例高达85%，KRAS故被称为“靶点之王”。但KRAS一度是“不可成药”靶点，直至2021年安进的KRAS G12C抑制剂Lumakras获批，才彻底撕碎KRAS“不可成药”的标签，如今KRAS靶点已成为众多企业争相布局的宠儿。

由于KRAS G12C抑制剂只能针对该种突变的癌症患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，那么能否有一款药物能否对所有KRAS突变进行“通杀”呢？

由Revolution Medicines所研发的RMC-6236即有可能实现该壮举。可以说，RMC-6236能称为新一代KRAS抑制剂!

近日由Revolution所研发的RMC-6236完成临床1期试验并公布临床结果，结果显示，RMC-6236可延长KRAS G12X突变患者的中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）更是高达近90%。

RMC-6236疾病控制率近90%，即将进入临床3期阶段

RMC-6236是由Revolution研发的一种首创的、针对多种RAS突变和野生型RAS的三复合物抑制剂，它与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A结合，产生抑制性二元复合物，该复合物再与活性GTP结合的RAS来形成三元复合物，并通过破坏与效应物的相互作用来抑制RAS信号传导。

临床数据显示，RMC-6236作为治疗PDAC的二线药物时，带有KRAS G12X以及任何RAS突变患者的中位PFS分别达到8.1以及7.6个月，而目前大多数药物的基准中位数仅为2.0-3.5个月。

图1 RMC-6236作为二线药物治疗PDAC时PES数据

（图片来源：参考文献1）

当RMC-6236作为KRAS G12X患者三线以上治疗药物时，患者的中位PFS为4.2个月，过往试验中，此基准中位数仅为仅为1.9个月。

图2 RMC-6236作为三线以上药物治疗PDAC时PES数据

（图片来源：参考文献1）

在接受RMC-6236治疗14周以上的PDAC患者中，带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的客观缓解率（ORR）分别为20%以及21%，疾病控制率（DCR）分别为87%以及88%，而在过往试验中，PDAC患者的ORR基准中位数仅为9%。

在接受RMC-6236治疗20周以上的PDAC患者中，带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的客观缓解率（ORR）分别为27%以及26%，在过往试验中，PDAC患者的ORR基准中位数同样仅为9%。

图3 RMC-6236治疗PDAC患者疗效

（图片来源：参考文献1）

除此以外，在接受RMC-6236治疗带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的中位总生存期（OS）尚未达到目标，在过往试验中，PDAC患者的OS基准中位数为6.1-6.9个月。

图4 RMC-6236治疗PDAC患者疗效（图片来源：参考文献1）

RMC-6236的临床3期试验预计将在2024年下半年启动，2026年H1将会有PFS的结果，2027年H1将有OS的结果。

图5 RMC-6236临床3期试验计划（图片来源：参考文献1）

由临床1期数据可以看出，在治疗PDAC中，RMC-6236的中位PFS、客观缓解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）数据皆远高于过往同类试验的基准中位数，尤其是DCR更是高达近90%。

除RMC-6236外，当今全球在研泛KRAS抑制剂状况如何？

全球泛KRAS抑制剂在研盘点

泛KRAS抑制剂的研发目前尚处于早期阶段，当前全球在研的泛KRAS抑制剂共有多款，但是均处于临床前或早期临床阶段，下表1为部分在研管线。