Nat Commun：武汉大学人民医院唐其柱团队发现Tisp40为心肌缺血再灌注损伤的内源性保护分子

缺血性心肌病是人类致死致残最主要的一类心血管病，急诊PCI和溶栓等再灌注治疗是恢复心肌供血供氧的关键策略，但同时也会带来心肌缺血再灌注(I/R)损伤，显著增加再灌注治疗后心血管事件发生率，严重阻碍临床再灌注治疗效果，但目前关于心肌I/R损伤的机制尚不清楚。葡萄糖是心肌代谢的关键底物，己糖胺生物合成途径(HBP)消耗少量葡萄糖生成UDP-GlcNAc，促进蛋白O-GlcNAc修饰，进而减轻氧化应激、细胞凋亡，改善心肌肥厚、糖尿病心肌病等多种心血管损伤。

Tisp40是一种锚定在内质网膜的II型跨膜糖蛋白，其可在应激状态下被剪切入核，发挥转录因子的作用，调控细胞存活等生物学过程。然而，关于Tisp40在心肌I/R损伤中的作用尚不明确。

2023年6月8日，武汉大学人民医院唐其柱团队在Nature Communications在线发表了题为“Tisp40 prevents cardiac ischemia/reperfusion injury through the hexosamine biosynthetic pathway in male mice”的研究论文，揭示了Tisp40转录促进HBP限速酶GFPT1表达、驱动HBP和蛋白O-GlcNAc修饰，从而减轻氧化应激、细胞凋亡和心肌I/R损伤。

该研究发现，在I/R刺激的小鼠心脏、原代大鼠心肌细胞和hiPSC来源的人心肌细胞中均可检测到Tisp40表达增加，并且剪切入核；在人缺血性心肌病标本中也同样检测到Tisp40表达和剪切入核明显增加。

研究者通过构建Tisp40全敲、心肌细胞条件性过表达小鼠并结合AAV9病毒载体等体内外实验发现，敲除Tisp40明显加重I/R诱导的氧化应激、细胞凋亡和急性心肌损伤，并促进心肌肥厚和纤维化；而心肌细胞条件性过表达全长或剪切形式Tisp40能减轻心肌I/R损伤。

进一步研究发现，剪切入核的Tisp40直接结合到HBP限速酶GFPT1启动子区域，驱动HBP和蛋白O-GlcNAc修饰，从而保护心肌I/R损伤；阻断HBP或抑制蛋白O-GlcNAc修饰显著抵消Tisp40的心肌保护作用。

最后作者发现，Tisp40表达上调、剪切入核与内质网应激有关，使用内质网应激抑制剂直接阻断心肌I/R损伤过程中Tisp40蛋白表达及剪切入核。

综上，该研究揭示了心肌I/R损伤过程中，Tisp40通过剪切入核发挥转录因子作用，直接调控HBP和蛋白O-GlcNAc修饰，减轻氧化应激、细胞凋亡和心肌I/R损伤。本研究提示Tisp40为心肌I/R损伤的内源性保护因子，在干预心肌I/R损伤中具有重要的转化前景。

本研究由武汉大学人民医院唐其柱团队完成，博士生张鑫和博士生胡灿为本文共同第一作者，唐其柱教授为本文唯一通讯作者。本研究受到国家自然科学基金重点项目、区域创新发展联合基金项目、武汉市科技计划项目以及中央高校基本科研业务费专项资金项目的资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39159-0