AJH：接受鲁索替尼治疗的骨髓增殖性肿瘤患者对首次 SARS-CoV-2 疫苗接种的反应受损

Covid-19 是由大流行性 SARS-CoV-2 感染引起的疾病，对血液系统疾病患者产生了重大影响。JAK1 和 JAK2 抑制剂 (JAKi) ruxolitinib 被批准用于治疗 MF 和羟基脲耐药/难治性 PV 患者。⁶通过抑制 JAK-STAT 信号，鲁索替尼对免疫系统的不同细胞区室具有深远的影响，由于鲁索替尼的免疫调节特性，亦出现了一个问题，即接受稳定鲁索替尼治疗的患者对 SARS-CoV-2 疫苗接种的反应是否可能受损？

一研究团队前瞻性地评估了 30 名连续的 PV、ET 和 MF 患者首次注射 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗后的血清学反应。有 10、7 和 13 名患者患有 PV、ET 和 MF（分别有 2 名和 3 名患者是 PV 后和 ET 后 MF）。其中，18 人服用稳定剂量的鲁索替尼至少 3 个月（ruxo 患者），而 12 人目前未接受治疗，之前也未接受过鲁索替尼（非 ruxo 患者），包括 5 名接受观察和治疗的患者等待和 5 次接受羟基脲治疗至少 3 年。目前鲁索替尼的中位剂量为每天 20 毫克（范围，10-50 毫克），鲁索替尼治疗的中位持续时间为 7.3 年（范围，0.8-13.8 年）。

图1：18 名接受鲁索替尼治疗的 MPN 患者（黑色菱形）、12 名未接受鲁索替尼治疗的 MPN 患者（红色菱形）、14 名健康人的 (A) 抗 Spike IgG、(B) 抗 RBD IgG、(C) 中和抗体的血清水平对照（蓝色菱形），在第一次 (T0) 或第二次 (T1) 疫苗给药之前。水平线代表平均值。灰色区域代表截止值。A、B 中的数据表示为结合抗体单位 (BAU)/mL，而 C 中的数据表示为指数。** p  < 0.01；*** p < 0.01 使用 Mann-Whitney 检验计算得出。鲁索替尼治疗 (R)、非鲁索替尼治疗 (NR) MPN 患者或健康受试者 (H) 出现抗体 D、（抗 S IgG、抗 RBD IgG、E 或中和抗体、F）的百分比高于（黑色，“响应者”）或低于（灰色，“无响应者”）预定的截止水平

图 1显示了 T0 和 T1 时个体抗 SARS-CoV-2 抗体的水平。根据预定义的截止水平，在三组中的任何一组中，在接种疫苗之前均未检测到抗 S IgG、抗 RBD IgG 和中和抗体。一般来说，第一剂疫苗接种后特异性抗体反应的程度（T1 时间点），以抗 S 和抗 RBD 免疫球蛋白的结合抗体单位 (BAU)/mL 和中和抗体的相对指数衡量（图 1（A） ）-（C）)，与健康对照组和无 ruxo 组相比，ruxo 患者显着降低。相反，后者与对照组没有显着差异，这表明在大多数未接受鲁索替尼的 MPN 患者中保持了产生足够免疫反应的潜力。具体而言，ruxo、无ruxo和对照的平均抗S BAU水平/ml分别为111.4、513.4和510.8（图 1（A））；相应的抗 RBD BAU 水平/mL 为 65.2、631.7 和 254.2（图 1（B））；并且，对于中和抗体，平均相对指数为 1.1、3.5 和 3.8（图 1（C））。当比较 ruxo 患者与非 ruxo 和对照组时，所有这些值都有统计学差异，但在对照组和非 ruxo 患者之间没有差异（p值报告在图 1(A)–(C) ) 中。

根据预先确定的临界值，所有 14 名健康志愿者都被视为对抗 S IgG、抗 RBD IgG 和中和抗体（各 100%）的疫苗接种有反应，相比之下，分别为 38.8%、33.3% 和 33.3%，分别对于 ruxo 患者（ 每种抗体类型的p < 0.001 与对照组相比），以及 91.6%（p  = 不显着）、91.6%（p  = 不显着）和 58.3%（p  = < 0.01） ruxo 组（图 1（D）-（F））。

总之，由于纳入的受试者数量有限，这些发现为接受 ruxolitinib 的患者对 SARS-CoV-2 疫苗的早期反应受损提出了强烈而紧迫的论据。正如在以色列进行的一项研究所建议的那样，需要进一步和未来的研究来解决这种无反应状态是否在第二剂疫苗后持续存在，其中 MPN 患者完全接种疫苗后的血清阳性率（抗 S1/S2 IgG）为使用 JAKi 的用户为 42%。

重要的是要解决由 T 细胞和其他骨髓细胞介导的反应是否也受到鲁索替尼治疗的损害，因为它们在 SARS-CoV-2 感染中起关键作用。尽管尚未在普通人群中明确确定特定的抗 SARS-CoV-2 免疫球蛋白滴度与对病毒的保护之间的明确关系，但应敦促接受鲁索替尼的 MPN 患者继续采取针对 Covid-19 的最佳预防措施。此外还表明，由于未接受鲁索替尼治疗的 MPN 患者总体上产生了与健康志愿者相当的抗体滴度，但其中一部分实际上并未产生中和抗体，因此在未接受鲁索替尼治疗的患者中开始鲁索替尼治疗可能会谨慎延迟完成疫苗接种，除非紧急需要的情况。