终极盘点：2016家族性高胆固醇血症重磅研究汇总
2016-12-26 MedSci MedSci原创
家族性高胆固醇血症（FH）又称家族性高β脂蛋白血症。临床特点是高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发心血管疾病家族史。FH是儿童期最常见的遗传性高脂血症，也是脂质代谢疾病中最严重的一种，可导致各种危及生命的心血管疾病并发症出现，是冠状动脉疾病的一种重要危险因素。辞旧迎新之际，williamhill asia 医学小M为大家汇总了“2016家族性高胆固醇血症重磅研究”，分享给大家，共同学习进步。【1】Circulation：家族性
家族性高胆固醇血症（FH）又称家族性高β脂蛋白血症。临床特点是高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发心血管疾病家族史。FH是儿童期最常见的遗传性高脂血症，也是脂质代谢疾病中最严重的一种，可导致各种危及生命的心血管疾病并发症出现，是冠状动脉疾病的一种重要危险因素。
辞旧迎新之际，williamhill asia
医学小M为大家汇总了“2016家族性高胆固醇血症重磅研究”，分享给大家，共同学习进步。
【1】Circulation：家族性高胆固醇血症的发病率超过你相信(NHANES研究)
近期发表在Circulation的研究称，当前250个美国人中就有1人患有家族性高胆固醇血症（FH）。该数据是先前普遍认同发病率的2倍！
研究人员估计现在有834,500名美国成年人患有FH。虽然没有发现性别差异，但却具有种族差异：白人、黑人、墨西哥裔美国人和其他种族发病率分别为1/249、1/211、1/414和1/343。老年人（二十几岁和六十几岁人群相比，分别为1/1577和1/118）和肥胖人群（肥胖和不肥胖人群相比，分别为1/172和1/325）的发病率也更高。
研究人员表示，年龄、肥胖等对FH发病率的影响表明除了基因外，还与其他因素会增加LDL胆固醇水平。接着研究者对13343名12-19岁青少年的数据进行了分析，他们发现美国青少年FH的发病率约为1/237，与成年人发病率相似。不过研究者也指出，缺乏基因相关信息，是本研究的缺陷之一。下一步研究者打算获取参与者的血液样本，探究FH患者的基因突变发生情况，以及心肌梗死发生率。（文章详见--Circulation：家族性高胆固醇血症的发病率超过你相信(NHANES研究)）
【2】Circulation：杂合子家族性高胆固醇血症危害有多大
近日发表于《Circulation》的一项研究显示，杂合子家族性高胆固醇血症引起的胆固醇水平升高可使冠心病发作提前数十年左右。
来自芝加哥安与罗伯特•h•Lurie儿童医院的Amanda Marma Perak表示，每200个美国居民中就有一个受到家族性高胆固醇血症的影响。本研究证实了家族性高胆固醇血症相关的LDL升高的确会使冠心病风险大幅度增加，这对改善家族性高胆固醇血症的诊断和治疗情况有非常重要的意义。
研究者分析了68565例来自6个大型队列的受试者，随访从78985人年至308378人年不等。研究者根据受试者（20~79岁）LDL水平和有无心血管病家族史对其进行了分组。LDL水平≥190 mg/dL被定义为家族性高胆固醇血症，＜130 mg/dL被作为对照组。
结果显示，家族性高胆固醇血症患者的长期冠心病与动脉粥样硬化性心血管疾病（包括卒中）风险增加了近5倍；30岁人群的冠心病风险升高尤为明显（HR = 5; 95% CI, 1.1-21.7），这类人群的动脉粥样硬化性心血管疾病风险升高情况相似（HR= up to 4.1; 95% CI, 1.2-13.4）。
Perak表示，这些数字可能因患者性别不同而存在差异。男性家族性高胆固醇血症患者的冠心病发作风险加速了10~20年时间，而女性患者风险加速了20~30年时间。Perak认为有必要采取措施来改变这一现状。
研究者认为他们的发现对于患者个体与医生讨论家族性高胆固醇血症风险及降脂（例如他汀）获益是非常重要的。未来研究应该继续着眼于改善家族性高胆固醇血症的诊断和治疗。（文章详见--Circulation：杂合子家族性高胆固醇血症危害有多大）
【3】Circulation：家族性高胆固醇血症患者动脉粥样硬化性心血管疾病的长期风险增加
在美国每200个成年人都会受到杂合子家族性高胆固醇血症（FH）的影响，但在美国一般FH人群中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的结果还没有被描述。因此，研究人员试图评估美国FH型成年人长期冠状动脉心脏疾病（CHD）和总的ASCVD风险。
研究人员使用了美国6大流行病学队列研究中的汇总数据，通过从20〜79岁参与者的低密度脂蛋白胆固醇水平进行分层。对于主要分析，低密度脂蛋白胆固醇水平≥190和<130mg/dL分别被定义为FH表型和对照。敏感性分析评估了改变FH表型定义的效果。研究人员使用Cox回归模型来评估协变量调整的FH型与30年的CHD风险（CHD死亡或非致死性心肌梗死）和总的ASCVD（CHD或卒中）风险之间的关联。
该研究包括了68565名基线调查参与者；3850（5.6％）名有FH表型。后续的指数年龄范围从78985到308378人年。协变量调整后，FH表型与升高的30年CHD危险相关联，危险比高达5.0（95％置信区间，1.1-21.7）。在整个年龄阶段中，在FH男性10-20年中CHD风险增加，在FH女性20-30年中CHD风险增加。总ASCVD风险也是类似的结果模式，危险比高达4.1（95％置信区间，1.2-13.4）。FH表型定义结合了家族史，更严格的基于年龄的低密度脂蛋白胆固醇的阈值，或可替代的脂质组分将FH表型发病率降低至0.2％至0.4％，并且不会实质性影响CHD风险估计（危险比高达8.0；95％置信区间，1.0-61.6）。
在一般美国人群，长期ASCVD负担与FH表型相关，定义为低密度脂蛋白胆固醇≥190mg/dL，并且这种负担可能是巨大的。该CHD风险增加的发现可能有助于风险沟通工作。（文章详见--Circulation：家族性高胆固醇血症患者动脉粥样硬化性心血管疾病的长期风险增加）
【4】JACC：他汀类药物对于杂合子家族性高胆固醇血症患者好处多多
这项研究评估了他汀类药物对于杂合子FH患者的CAD和死亡的相对危险度的降低情况。
该研究包括了1994年和2013年间在基线没有CAD的所有成年杂合子FH患者，这些患者通过荷兰筛查方案确定。1995年至2015年间医院、药房和死亡率记录的杂合子FH患者。主要成果是心肌梗死，冠状动脉血运重建，以及因死亡的复合终点。使用Cox比例风险模型来确定他汀类药物的作用（随时间变化），校正了其他降脂，血小板聚集抑制剂和抗高血压和抗糖尿病药物的治疗。作者采用逆处理概率加权法(IPTW)来评估他汀类药物使用者和从未使用者之间的基线差异。
作者获得了2447名患者，其中888名患者由于年龄<18岁或以前的CAD医疗记录被排除。辛伐他汀40毫克和阿托伐他汀40毫克分别占处方的23.1％和22.8％。他汀类使用者（n=1041）经历了89例CAD事件，17人在11674人年的随访过程中死亡，在他汀类药物从未使用者中（n=518），曾经历89例CAD事件，在4892人年中17人死亡（综合率分别为每1000人年8.8 vs 5.3；p<0.001）。应用IPTW和调整其他药物后，他汀类药物使用的CAD和全因死亡率的危险比为0.56（95％可信区间：0.33〜0.96）。
在杂合子FH患者中，中度到高强度的他汀类药物治疗可降低CAD和死亡风险的44％。这是在这种疾病所有的成本效益研究中必要的信息，例如在评估新降脂治疗补偿时。（文章详见--JACC：他汀类药物对于杂合子家族性高胆固醇血症患者好处多多）
【5】JACC：家族性高胆固醇血症患者通过药物很难达到LDL-C的正常水平
家族性高胆固醇血症（FH）是最常见的遗传性疾病，与早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）有关。关于达到治疗靶点的数据很少；只有大量反映现实生活的临床实践的注册可以提供此信息。
在一个大的国家登记注册中，研究人员试图评估低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的治疗目标在FH患者的情况。
该SAFEHEART研究（西班牙家族性高胆固醇队列研究）是一项大型的，分子定义的杂合子FH患者的持续的注册研究，在西班牙进行。威廉亚洲博彩公司
推荐的血浆LDL-C的目标在招募和随访过程中进行检测，通过使用降脂治疗（LLT）来维持。
这项研究招募了4,132名参与者（其中3745人≥18岁）；其中2,752名通过分子诊断为FH病例。平均随访时间为5.1±3.1岁；71.8％的FH通过最大LLT治疗，只有11.2％的患者达到LDL-C治疗目标为<100mg/dl。在随访中，依泽替米贝、他汀类药物组合，和最大LLT的使用显著增加。 2型糖尿病，有缺陷的等位基因变异，依泽替米贝的使用，以及之前ASCVD的存在是达到LDL-C目标的预测指标。
尽管使用LLT越来越多，但很多FH患者继续呈现出较高的血浆LDL-C水平，因此，没有达到推荐的治疗目标。LDL受体基因突变的类型，使用依折麦布，并存糖尿病和ASCVD状态可能显著承担达到LDL-C治疗目标的可能性。（文章详见--JACC：家族性高胆固醇血症患者通过药物很难达到LDL-C的正常水平）
【6】Arch Dis Child：家族性高胆固醇血症（FH）患儿应考虑接受他汀类药物治疗
2008年英国国家优化卫生与保健研究所发布关于家族性高胆固醇血症FH的治疗和管理威廉亚洲博彩公司
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中建议10岁前FH患儿应考虑接受他汀类药物治疗。在2012年建立起英国儿童FH登记数据库，从而收集英国FH患儿基线及长期随访资料。
研究人员收纳了232名FH患儿(50%为男生,80%为白人),根据患者年龄，以10岁为界分为高龄组与低龄组。基线数据显示，治疗前TC及LDL-C均值分别为7.61±1.48 mmol/L与5.67±1.46mmol/L，其中有111名患儿(47.8%)接受他汀类药物治疗。高龄组接受他汀类药物治疗的比率约为低龄组的两倍(57.6%（102/177）vs 23.1%(9/39), p=0.00009)。高龄组TC及LDL-C水平显著增高(6.01±1.46mmol/L vs 5.31±1.37mmol/L，p=0.00007),患儿及其一级亲属更容易合并早发冠心病家族史(28.4% vs 19.0%,p=0.09)。治疗组与未治疗组相比，前者LDL-C水平降低35%(2.07±1.38mmol/L)，后者仅降低5.5%(0.29±0.87mmol/L)，结果有显著性差异(p=0.0001)。治疗组患儿均未出现他汀类药物毒副作用，即血清肌酸激酶、谷丙转氨酶及谷草转氨酶均未超过正常上限的2.5倍。
数据表明,对于有冠心病家族史及高LDL-C水平患儿接受他汀类药物治疗是有必要的。（文章详见--Arch Dis Child：家族性高胆固醇血症（FH）患儿应考虑接受他汀类药物治疗）
【7】Circulation：急性冠状动脉综合征后与患家族性高胆固醇血症的患者预后依然较差
杂合子家族性高胆固醇血症（FH）和冠状动脉心脏疾病患者具有较高死亡率。然而，在这个急性冠脉综合征（ACS）后大剂量他汀类药物处方时代中，与FH相关的冠心病和心血管复发事件的风险可能会降低。研究人员比较了ACS后，有FH和无FH患者的冠脉事件的发生率。
来自瑞士的研究人员于2009年至2013年在瑞士开展了一项多中心，前瞻性队列研究，纳入了4534例ACS患者，研究人员根据3个定义（美国心脏协会定义，Simon Broome定义，以及荷兰脂质诊所定义）在临床标准基础上对这些患者进行了FH筛查。研究人员使用Cox比例模型来评估复发冠脉事件的1年风险，定义为冠心病死亡或心肌梗死，并调整了年龄，性别，身体质量指数，吸烟，高血压，糖尿病，预先存在的心血管疾病，出院时服用高剂量的他汀类药物，心脏康复，以及ACS严重程度的GRACE（急性冠脉事件全球注册）风险评分。
在1年的随访过程中，153例患者（3.4％）死亡，包括104例（2.3％）致死性心肌梗死的死亡。另有113例患者（2.5％）经历了非致死性心肌梗死。美国心脏协会定义的FH患病率为2.5％，Simon Broome定义的患病率为5.5％，荷兰脂质诊所定义的患病率为1.6％。在未调整的分析中（FH患者比无FH患者要年轻＞10岁），FH患者ACS后冠脉事件复发的风险与无FH患者的风险是类似的。然而，多变量调整（包括年龄）后，FH患者的风险比无FH患者的风险更大，根据美国心脏协会定义，调整后的危险比为2.46（95％置信区间，1.07-5.65，P=0.034）；根据Simon Broome定义，危险比为2.73（95 ％置信区间，1.46-5.11，P=0.002）；根据荷兰脂质诊所定义，危险比为3.53（95％置信区间，1.26-9.94，P=0.017）。根据所使用FH的临床定义，94.5％至99.1％的FH患者在出院时服用他汀类药物，74.0％至82.3％的患者在出院时服用高剂量他汀类药物。
尽管广泛使用高强度的他汀类药物，FH和ACS患者第一年内冠脉事件复发调整后风险是无FH患者风险的两倍还要多。（文章详见--Circulation：急性冠状动脉综合征后与患家族性高胆固醇血症的患者预后依然较差）
【8】NEJM：Child–Parent筛查家族性高胆固醇血症在初级护理中的应用效果
目前Child–Parent筛查家族性高胆固醇血症方法已被建议用来识别遗传性早发心血管疾病高风险人群。研究人员评估了该方法在初级保健实践中的有效性和可行性。
研究人员从10955名1至2岁的儿童中获取了毛细血管血液样本以测量胆固醇水平，并在常规免疫访问中测试了家庭性高胆固醇血症突变。如果他们的胆固醇水平升高，并且他们有家族性高胆固醇血症突变或3个月后胆固醇水平反复升高，则认为这些儿童具有家族性高胆固醇血症的阳性筛选结果。在筛查家族性高胆固醇血症为阳性的孩子中，如果其父母中的任何一方和孩子有相同的突变，则该家长被认为家族性高胆固醇血症筛查结果为阳性，或者如果父母中的任何一方没有发现突变，但胆固醇水平较高，则该家长被认为家族性高胆固醇血症筛查结果为阳性。
研究人员使用预定的胆固醇截断值为中值的1.53倍（MoM，对应于99.2的百分位数）鉴定了28名具有家族性高胆固醇血症阳性筛选结果的儿童（10,095名儿童中0.3％的儿童; 95％置信区间[CI]，0.2至0.4），包括20名具有家族性高胆固醇血症突变和8名具有至少1.53倍MoM的重复胆固醇水平的儿童。共有17名儿童的胆固醇水平低于1.53倍MoM，这些儿童也具有家族性高胆固醇血症突变。总体突变发生率为1/273名儿童（10,095名儿童中的37名儿童; 95％CI，1/198至1/388）。研究人员使用初始胆固醇截断值为1.35MoM（第95百分位数）加上一个突变或加上至少为1.50MoM的两个胆固醇值（第99百分位数），确定了40名家族性高胆固醇血症阳性筛查结果的儿童（10,095名儿童中的0.4％，包括32名具有家族性高胆固醇血症突变的儿童和8名没有突变的儿童）和40名具有家族性高胆固醇血症阳性筛查结果的父母。
child–parent筛查在常规儿童免疫访问的初级保健实践中是可行的。对于每1000个筛查的儿童中，8名参与者（4名儿童和4名父母）被鉴定为具有家族性高胆固醇血症的阳性筛选结果，因此具有心血管疾病的高风险。（文章详见--NEJM：Child–Parent筛查家族性高胆固醇血症在初级护理中的应用效果）
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