ADA 2019：打破认知界限，班廷奖获得者介绍二甲双胍改善代谢新机制
2019-06-11 国际糖尿病编辑部 国际糖尿病
编者按：2019年美国糖尿病协会（ADA）年会上，神奇的二甲双胍再次成为万众瞩目的焦点。班廷奖得主英国剑桥大学临床生物化学与医学教授Stephen O'Rahilly在其获奖主题演讲中介绍了二甲双胍通过调控生长分化因子15（GDF15）改善代谢的新机制，令人耳目一新。数项最新研究成果显示了二甲双胍在治疗2型糖尿病（T2DM）、1型糖尿病（T1DM）、老年糖尿病、肿瘤等方面的作用机制及应用，进一步拓
编者按：2019年美国糖尿病协会（ADA）年会上，神奇的二甲双胍再次成为万众瞩目的焦点。班廷奖得主英国剑桥大学临床生物化学与医学教授Stephen O'Rahilly在其获奖主题演讲中介绍了二甲双胍通过调控生长分化因子15（GDF15）改善代谢的新机制，令人耳目一新。数项最新研究成果显示了二甲双胍在治疗2型糖尿病（T2DM）、1型糖尿病（T1DM）、老年糖尿病、肿瘤等方面的作用机制及应用，进一步拓展了人们对二甲双胍的认知。本文将总结其精要，与读者共飨！
2019ADA班廷奖得主英国剑桥大学教授Stephen O'Rahilly
机制新发现：二甲双胍改善代谢作用可能与调控生长分化因子GDF15相关
本次ADA年会“班廷奖”获得者是英国剑桥大学临床生物化学与医学教授Stephen O'Rahilly，其研究主要阐述了人类基因极端表型与代谢健康和疾病的关系。在他的获奖主题演讲中指出二甲双胍改善代谢作用机制可能与调控生长分化因子GDF15相关。GDF15主要在人体巨噬细胞和各种组织和脂肪细胞中的上皮细胞表达。其可与下丘脑共同调节食欲和体重，当外周组织出现压力和损伤时，血液循环中的GDF15水平升高，可抑制食欲和减轻体重。研究显示糖尿病前期人群接受二甲双胍治疗18个月可减重约3%，同时伴随GDF15循环水平持续升高。高脂饮食喂养（HFD）的小鼠在给予二甲双胍后其GDF15水平显著升高，在GDF15分泌被阻断的HFD小鼠中，二甲双胍减重作用几乎完全消失。因此推断二甲双胍依赖于GDF15改善胰岛素抵抗是其改善代谢作用机制之一。
作用新靶点：二甲双胍治疗T2DM与肠道菌群改变及GLP-1水平增加有关
二甲双胍单药治疗可改变新诊断的T2DM患者的肠道菌群，其疗效与产生丁酸盐的肠道微生物群有关。一项来自中国台湾的研究显示二甲双胍单药治疗新诊断的初治T2DM患者3个月后，患者体重指数、HbA1c和空腹血糖均下降，HDL-C显著升高。研究者应用16SrRNA基因测序实时定量PCR测定患者粪便微生物群发现艾克曼菌、大肠杆菌显著增加而厚壁菌和拟杆菌无显著变化。此项研究介绍二甲双胍抗糖尿病作用可能与微生物群的变化相关，未来肠道微生物群有望成为治疗T2DM新靶点。无独有偶，另外一项同样来自中国台湾的研究比较了二甲双胍治疗成功与失败患者肠道微生物群的特征，结果显示二甲双胍治疗成功组患者肠道微生物群的丰富度和均匀度均有所下降，但产丁酸盐肠道微生物群如丁酸弧菌明显增加。短链脂肪酸（SCFA）比例失衡，如丁酸盐含量减少和乙酸盐含量增加可能是导致T2DM代谢紊乱的原因。逆转SCFAs失衡的肠道微生物群可能是使用二甲双胍单药治疗糖尿病获得持续代谢获益的关键。
还有证据表明二甲双胍和行为减肥会改变肠道微生物群。SPIRIT随机试验探究了减重与二甲双胍对血清短链脂肪酸的影响，结果显示干预12个月后，二甲双胍组患者体重明显降低，且二甲双胍治疗6个月时醋酸盐、丁酸盐和戊酸盐水平增加，减重12个月时甲基丁酸水平显著降低。
抗癌新方法：二甲双胍或可抑制乳腺癌生长
癌症是糖尿病患者死亡的重要原因之一，已有研究证实Exendin-4联合二甲双胍可抗前列腺癌，单独应用Exendin-4可抑制乳腺癌生长。那么，Exendin-4联合二甲双胍治疗乳腺癌效果如何呢？Exendin-4或二甲双胍以剂量依赖性方式减少MCF-7、MDA-MB-231和KPL-1细胞等癌细胞数量。二甲双胍联合Exendin-4治疗明显延缓了乳腺癌细胞的生长曲线进展。在BrdU测定中，Exendin-4或二甲双胍显著降低乳腺癌细胞增殖，联合Exendin-4和二甲双胍后观察到BrdU渗入进一步减少，表明Exendin-4联合二甲双胍降低乳腺癌细胞中DNA合成；TUNEL测定中二甲双胍处理的乳腺癌细胞检测到凋亡细胞[5]。此外，采用异种移植模型小鼠将MCF-7细胞移植到无胸腺小鼠中的实验表明，Exendin-4联合二甲双胍在体内抑制了乳腺癌生长。因而，二甲双胍可减弱乳腺癌细胞增殖、诱导乳腺癌细胞凋亡，为乳腺癌治疗提供新的方法。
老龄新研究：二甲双胍有效预防老年虚弱，并降低糖尿病（DM）患者全因死亡率
二甲双胍可降低老年DM患者的虚弱风险，降低老年虚弱DM患者的全因死亡率，预防功能衰退和促进健康老龄化。研究显示大多数老年DM患者处于虚弱状态（FI≥0.21，n=393，50.7％），其次为虚弱前期（0.10＜FI<0.21，n=359，46.3％），少数为健康状态（FI≤0.10，n=23，3％），进一步分析显示，二甲双胍与虚弱风险较低相关（OR=0.520，P<0.0005）。一项回顾性队列研究随访老年虚弱DM患者（73.14±7.31岁）593天（IQR=179），结果表明二甲双胍能够降低虚弱老年退伍军人的死亡风险（调整风险比0.466，95％CI为0.255~0.849，P=0.013）。
T1DM新证据
1、二甲双胍改善T1DM患者心血管功能
已证实二甲双胍对T2DM和其他胰岛素抵抗状态患者的血管有改善益处。那么，二甲双胍是否可同样对T1DM患者的血管有益处呢？因为心血管疾病（CV）是T1DM死亡主因，改善心血管功能，降低CV风险也应该首当其冲。最新一项随机对照试验结果表明二甲双胍可降低T1DM患者的心脏代谢危险标志物tPA（22.2％，P<0.001）、CRP（15.8％，P=0.041）和ApoB（4.6％，P=0.012）。另有一项随机对照双盲试验结果显示二甲双胍可改善T1DM患者心脏收缩和舒张功能，改善动脉硬化和血管阻力以及部分自主神经功能，这些证据可显示二甲双胍对T1DM患者也有血管益处。
2、二甲双胍改善青少年T1DM患者外周胰岛素敏感性
青少年T1DM患者存在胰岛素抵抗，应用二甲双胍治疗3个月可明显改善全身胰岛素敏感性。既往研究显示青少年T1DM和T2DM患者存在与胰岛素敏感性相关的骨骼肌线粒体功能障碍，青少年T1DM患者表现更为突出。一项随机、双盲、安慰剂对照EMERALD研究结果显示经二甲双胍治疗3个月后，胰岛素敏感性指标GIR改善更显著（二甲双胍组：1.5 [1.1~2.1] mg/kg/min vs. 安慰剂组0.4 [-0.1~0.9] mg/kg/min，P=0.024），但两组线粒体变化或肌酸激酶反应或无氧糖酵解的相关指标无差异。该研究表明二甲双胍能改善青少年T1DM患者外周胰岛素敏感性，但可能并不通过骨骼肌线粒体介导。
总结
在本次ADA年会公布的二甲双胍的研究证据日益全面，不再局限于T2DM的治疗，其在T1DM、老年DM中的应用效果显著。除了降糖作用，二甲双胍还具有心血管保护作用、肠道微生物调整作用、减重作用和抗肿瘤作用。期待在未来二甲双胍继续大放异彩。
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