ESMO Open：接or不接？对于抗癌治疗患者，BNT162b2 COVID-19疫苗效果如何？
2021-09-11 MedSci原创 MedSci原创
抗肿瘤治疗患者对BNT162b2新冠mRNA疫苗的体液免疫反应降低，尤其是接受化疗或利妥昔单抗的患者。
COVID-19大流行已席卷全球，影响超过1.8亿人，至今已导致400多万人死亡。虽现有证据表明实体肿瘤患者对COVID-19通常能产生类似于非癌症患者的免疫反应，但他们患重症COVID-19的风险仍然较高，应优先接种疫苗。然而，在接受治疗的癌症患者中，COVID-19疫苗接种的安全性和有效性尚不清楚。
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本研究在2021年2月15日和3月2日间，召集159名实体肿瘤患者和41名血液恶性肿瘤患者。其中7名癌症患者（4%）在研究开始前至少14天已有PCR确诊的SARS-CoV-2感染。200例患者均接受了BTN162b2疫苗初次接种，197例(98.5%)接受了加强接种。其中188名患者(95.4%)在21(±2)天后加强接种，9名患者(4.6%)由于主动感染或癌症治疗相关并发症而延迟了加强接种。健康对照组中的所有受试者均接受初次及加强接种，间隔为21天。
1、安全性和耐受性
最常报告的局部不良反应是注射部位的轻度到中度疼痛。严重反应发生在1%的初始接种和3%的加强接种中 （图2A） 。报告局部疼痛和发红的患者在加强接种中的比例较高（21.5%vs9%;10.2%vs3%）。对于接受靶向/激素治疗的患者，在加强接种后报告局部不良反应的比例高于初始接种（32.5% 对 516.3%），其他组别无显著差异。所有局部不良反应均在 3 到 5 天内解决。
图2：局部和全身性不良事件bnt162b2 疫苗接种后七天内报告。报告不良反应患者比例表示该组中的患者占比（初次接种：n=41 血液学组群， n=80靶向/激素治疗组，n=63化疗组，n=16免疫治疗组;第二次疫苗剂量：n=41血液学组，n=80靶向/激素治疗组，n=60化疗组，n=16免疫治疗组）（B组和D组）。空白条为初次接种后报告不良反应，而破折号条代表加强接种后报告不良反应，p<0.05。
在每次接种后报告的全身不良反应类似，其中疲劳（初次接种 13%，加强接种17.5%） 和肌肉/关节疼痛（初次接种15.5%， 加强接种17%） 是最常见的 （图2C）。严重全身不良反应报告在两剂接种后均低于2%（疲劳在0.5%，肌肉/关节疼痛在1%;图2C. ）在两剂接种后，系统性不良反应发生比例在所有研究组中都相似 （图2D).
本次共报告了7例严重不良反应。一名口服卡普西他宾治疗的第四期乳腺癌患者有非致命性肺栓塞。众所周知，癌症患者发生血栓事件的风险较高，调查人员认为这与疫苗无关，而与癌症有关。两名患者报告短暂性轻度神经疾病（接种疫苗后5-6天），在48小时内消失，脑磁共振成像正常，没有血栓或免疫病因证据。在研究期间，有四名患者死亡。三例被认为与BNT162b2疫苗无关而与癌症有关的死亡。一名患者死于心肌梗死。
2、疫苗诱导的抗体应答和免疫应答的有效性
接受化疗的实体肿瘤患者在加强接种后28天SARS-CoV-2 RBD-IgG抗体几何平均滴度(GMT)明显低于健康对照组(GMT分别为2955.04IU/mL [95% CI 2280.17-3829.65]和234.05 IU/mL [95% CI 122.10-448.66])。血液癌患者的SARS-CoV-2 RBD-IgG滴度(GMT 17.61 IU/mL [95% CI 7.17-43.24])明显低于健康对照组，也低于所有其他癌症队列。在接受靶向/激素治疗的实体肿瘤接种患者和健康对照组之间，在加强接种28天的SARS-CoV-2 RBD-IgG抗体水平没有差异(GMT 1844·93 IU/mL [95% CI 1383.57-2460.14])，这两个队列都可以被分类为高应答。在免疫治疗队列中，高反应者的比例为80%，与健康对照组相似。
然而，与健康对照组相比，化疗和血液学队列中高应答者的百分比(分别为55%和29%)显著降低。在化疗队列中，“非循环”亚组和“循环”亚组之间没有差异。在血液学队列中，利妥昔单抗队列中的SARS-CoV-2 RBD-IgG水平(GMT 4.12iu /mL [95% CI 2.25 -7.52])低于既往异体造血干细胞移植患者(GMT 610.67iu /mL [95% CI 148.77-2506.63])。此外，在接受cd20抗体利妥昔单抗(7%)的患者中，高反应率明显低于之前接受同种异体造血干细胞移植(82%)的患者。
治疗队列随时间变化的变化与健康对照组显著不同，主要是在基线和初始接种后21天之间，这表明接受治疗的癌症患者出现了延迟抗体反应。
通过分析对武汉SARS-CoV-2野生型株的抗S1抗体应答和体外50%中和滴度(NT50)，本研究将更深入地评价疫苗诱导的体液免疫应答。NT50健康对照组(GMT122.63 (95% CI 76.85 - 195.67)和接受目标靶向/激素治疗患者(GMT188.69 (95% CI 83.22 - 169.30])是类似的,而接受免疫治疗、化疗、以及血液癌症患者显著降低(GMT分别为34.55 (95% CI 11.67 - -102.23);24·54 [95% CI 14·50-41·52]和8.68 [95% CI 5.55-13.57])。此外，利妥昔单抗队列的中和能力极低，仅一名患者的NT50高于检测限度。
在接受加强接种的所有患者中，52%的患者在初次及加强接种之间至少进行了一次SARS-CoV-2核酸检测，其中只有两名患者(均接受靶向/激素治疗)检测呈阳性，1例无症状，1例中度。在加强剂量后的3个月内，三名癌症患者(两名接受靶向/激素治疗，一名患血液系统恶性肿瘤)在加强接种后(17、38和39天后)检测出SARS-CoV-2阳性。接受激素治疗的患者在加强接种28天出现了适当的免疫应答(抗rbd IgG滴度1825iu /mL)，解释其无症状感染。接受利妥昔单抗治疗的患者在加强接种28天后未表现出任何体液免疫反应迹象，这解释了COVID-19重症感染并住院两周的情况。
这项研究表明，虽然积极治疗的癌症患者（包括免疫治疗的患者）对BNT162b2 COVID-19疫苗耐受性良好，但部分癌症患者仍缺乏有效免疫反应的能力，尤其是接受化疗或利妥昔单抗治疗的患者。因此，在这些情况下，群体免疫和自我保护至关重要，这些患者的照顾者、家庭成员和/或密切接触者应尽早接种疫苗。此外，这项研究提出了第三剂疫苗接种以提高癌症患者的免疫力的问题，因为最近已经证明这可以显著改善BNT162b2疫苗的免疫原性。
综上所述，BNT162b2疫苗对正在接受抗肿瘤治疗的癌症患者是安全的。但SARS-CoV-2 RBD-IgG抗体水平的降低表明有效性降低，考虑到癌症患者重症COVID-19的风险增加，这具有重要的公共卫生意义。
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